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In uno studio su pazienti, idarucizumab* inattiva in pochi minuti l’effetto anticoagulante di dabigatran

boehringer• I primi risultati di uno studio su pazienti mostrano che  idarucizumab* inattiva immediatamente l’effetto anticoagulante di dabigatran entro pochi minuti, in pazienti che richiedono procedure d’urgenza o con gravi complicanze emorragiche1,2

• La prima interim analysis del RE-VERSE AD™, il primo studio di valutazione di uno specifico reversal agent che inibisce in maniera specifica l’effetto anticoagulante di dabigatran  nel contesto della normale pratica clinica (real life)

• I risultati sono stati pubblicati sul  New England Journal of Medicine e presentati a ISTH 20151,2 

Ingelheim, Germania, 22 giugno, 2015 – I risultati dell’interim analysis dello studio di Fase III RE-VERSE AD™ dimostrano che 5g di idarucizumab* inibiscono immediatamente l’effetto anticoagulante di dabigatran in pazienti che ne hanno urgente necessità.

Non sono stati rilevate criticità riguardo la sicurezza di idarucizumab*.I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) e contemporaneamente presentati oggi al Congresso 2015 della Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH 2015) in corso a Toronto.1,2

“I risultati dell’interim analysis dei dati dello studio RE-VERSE AD sono importanti per gli operatori sanitari, perché forniscono le prime informazioni sull’effetto di un reversal agent che inibisce in modo specifico l’azione di un anticoagulante orale (che non sia un antagonista della vitamina K), in reali situazioni d’emergenza  – ha dichiarato il Dottor Charles Pollack, Professore di Medicina d’Emergenza-Urgenza della Perelman School of Medicine dell’Università di Pennsylvania, Philadelphia, USA e coordinatore internazionale dello studio clinico – Come osservato in precedenza, in sperimentazioni condotte su volontari sani, idarucizumab* in pochi minuti ha inibito completamente l’effetto anticoagulante di dabigatran, anche in quei casi di urgenza valutati nello studio RE-VERSE AD. Questi dati dimostrano che l’uso di idarucizumab*, per inattivare l’effetto anticoagulante nei pazienti trattati con dabigatran, consente ai medici di concentrarsi sugli altri parametri vitali del paziente durante la gestione dell’emergenza-urgenza”.

RE-VERSE AD™ è uno studio volto a valutare l’effetto del farmaco sperimentale, idarucizumab*, nelle diverse tipologie di pazienti e nelle situazioni di emergenza-urgenza di normale pratica clinica che gli operatori sanitari possono trovarsi ad affrontare.1,3 Lo studio clinico coinvolge 38 Paesi di tutto il mondo, fra cui l’Italia con 10 centri.

L’interim analysis dello studio RE-VERSE AD™ ha compreso i dati di 90 pazienti in situazioni di emergenza-urgenza, in terapia con dabigatran, che necessitavano un’inibizione dell’effetto del farmaco. Gli ampi criteri d’inclusione di questo studio consentono l’arruolamento anche dei pazienti in situazioni  cliniche critiche o gravemente traumatizzati (ad esempio con grave emorragia intracranica  o in sepsi), che hanno urgente necessità di inibire l’azione anticoagulante di dabigatran.1,3 I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: il Gruppo A comprende pazienti con complicanze emorragiche non controllate o a rischio di vita, quali, ad esempio, emorragia intracranica o grave trauma a seguito di un incidente automobilistico (Gruppo A, n= 51pazienti), il Gruppo B comprende pazienti che necessitano di interventi chirurgici d’urgenza o procedure invasive quali, ad esempio, intervento chirurgico per frattura “aperta” a seguito di una caduta (Gruppo B, n=39 pazienti).1,3 L’endpoint primario dello studio è il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto con 5g di idarucizumab* entro 4 ore, e misurato dal tempo di trombina diluito (dTT) e dal tempo di ecarina (ECT).3

81 pazienti, al basale, presentavano alti livelli di scoagulazione (misurata dal tempo di ecarina). I risultati  indicano quanto segue:1

• Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, in quanto è  stato ottenuto il 100% della massima inibizione dell’effetto anticoagulante, come valore mediano per tutti i pazienti;

• L’inattivazione dell’effetto anticoagulante è stata evidente subito dopo l’infusione della prima fiala di idarucizumab* ed è stata completa in tutti i pazienti, tranne 1;

• Dopo 4 e 12 ore, gli esami di laboratorio hanno indicato livelli normali di coagulazione in quasi il 90% dei pazienti;

• Nel 92% dei pazienti che hanno avuto necessità di essere sottoposti a interventi chirurgici o procedure invasive è stata riferita coagulazione normale (emostasi) durante l’intervento chirurgico;

• Non c’è stato alcuna manifestazione di effetto pro-coagulante dopo l’infusione di idarucizumab;

• Si sono verificati eventi trombotici in cinque pazienti, nessuno dei quali era in terapia antitrombotica al momento dell’evento;

• Sono stati registrati 18 casi fatali in totale. La mortalità entro 96 ore dall’arruolamento nello studio è apparsa correlata al motivo originale di ricovero d’emergenza-urgenza in ospedale, mentre tutti gli eventi successivi sono apparsi essere correlati a patologie concomitanti.

“I risultati emersi dai contesti real life di RE-VERSE AD™ sono estremamente incoraggianti e dimostrano come idarucizumab* possa essere di aiuto nella gestione del paziente in situazioni d’emergenza-urgenza” ha commentato il Professor Jörg Kreuzer, Vice Presidente Medicine Area Terapeutica Cardiovascolare di Boehringer Ingelheim “Lo studio è tuttora in corso e vogliamo incrementare ulteriormente le conoscenze sul potenziale di idarucizumab*, un’altra importante innovazione nella terapia anticoagulante e un’evoluzione nella cura dei pazienti che hanno urgente necessità di inibire l’effetto anticoagulante di  dabigatran”.

 

NOTE PER I GIORNALISTI

Idarucizumab*

Idarucizumab* è un frammento di anticorpo umanizzato, o Fab, sviluppato come reversal agent per l’inibizione dell’effetto di  dabigatran.3 Idarucizumab* si lega in maniera specifica, esclusivamente alle molecole di dabigatran, neutralizzando l’effetto anticoagulante, senza interferire con la cascata della coagulazione.3 Boehringer Ingelheim ha avviato le proprie attività di ricerca su idarucizumab* nel 2009, prima dell’ottenimento della 1^ autorizzazione all’immissione in commercio di dabigatran, come terapia per la prevenzione dell’ictus in pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare nel 2010.4,5

A febbraio e marzo 2015 è stato sottomesso il dossier su idarucizumab*  con procedura d’approvazione accelerata alla FDA statunitense, all’Agenzia Europea del Farmaco e alle autorità regolatorie canadesi, per l’utilizzo in pazienti che hanno urgente necessità di inibire l’effetto anticoagulante di  dabigatran.6 L’FDA ha concesso a idarucizumab la designazione sia di farmaco orfano che di Breakthrough Therapy4,7 Idarucizumab* è attualmente l’unico reversal agent specifico per un NAO all’esame delle autorità regolatorie.4 Boehringer Ingelheim prevede di sottomettere il dossier registrativo alla autorità competenti per idarucizumab in tutti i Paesi dove dabigatran è approvato.4 Sono in corso ulteriori sottomissioni di dossier registrativi e, ove possibile, verrà percorsa con le Autorità Regolatorie la via della procedura accelerata.4

I dossier registrativi comprendono i risultati di studi su volontari sani, oltre a studi su anziani e soggetti con compromissione della funzionalità renale.4,8,9 Questi risultati mostrano che un’infusione per via endovenosa di idarucizumab* (>2g) della durata di 5 minuti ha immediatamente inibito l’effetto anticoagulante di  dabigatran, senza effetti collaterali clinicamente rilevanti e senza effetto pro-coagulante.4,8,9 I dossier comprendono anche i primi risultati dello studio RE-VERSE ADTM.1,2,4

 

Lo Studio RE-VERSE AD™ (NCT02104947)

RE-VERSE AD™ è uno studio globale di Fase III in corso su pazienti, avviato da Boehringer Ingelheim nel 2014 per valutare idarucizumab* in situazioni d’emergenza-urgenza.3,10 Si prevede che nello studio verranno arruolati sino a 300 pazienti in terapia con dabigatran, di età uguale o superiore ai 18 anni, in oltre  400 centri di 38 paesi di tutto il mondo, di cui 10 in Italia.3,11 Il Gruppo A comprende pazienti con emorragia incontrollabile o pericolosa per la vita, per i quali si ritiene necessario inibire l’effetto anticoagulante, mentre il Gruppo B comprende pazienti che hanno necessità di essere sottoposti a intervento chirurgico o procedura invasiva entro 8 ore e per i quali è necessario avere una condizione di coagulazione normale (emostasi).3

Gli ampi criteri d’inclusione riflettono le tipologie di pazienti che possono aver necessità dell’inibizione dell’azione anticoagulante in situazioni real life di emergenza-urgenza.1,3 Questi comprendono pazienti in situazioni  cliniche critiche o gravemente traumatizzati (ad esempio pazienti che presentano grave emorragia intracranica, sepsi o lesione di un grande vaso sanguigno).1,3 Inoltre, agli sperimentatori dello studio viene concesso di somministrare altri tipi di terapie (compresi emoderivati) che la particolare situazione clinica possa richiedere per la gestione del paziente.3

Ai pazienti vengono somministrati per via endovenosa 5g di idarucizumab* in due bolo-infusioni da 50 ml, ciascuna contenente 2,5g di idarucizumab, a non più di 15 minuti di distanza.3 Vengono eseguiti prelievi di sangue per la valutazione della coagulazione al basale, dopo l’infusione della prima fiala di idarucizumab* e successivamente tra 10 e 30 minuti e a 1, 2, 4, 12 e 24 ore dell’infusione della seconda fiala.3

L’endpoint primario è il grado massimo di inibizione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, stabilito con diversi esami di laboratorio, compresi i test della coagulazione, tempo di trombina diluito (dTT) e  tempo di ecarina (ECT ), in qualsiasi momento dalla fine della prima infusione di  idarucizumab*,  sino a 4 ore dopo la seconda infusione.1,3

Gli endpoint secondari comprendono la percentuale di pazienti che raggiunge la completa normalizzazione del dTT o ECT in 4 ore, la riduzione della concentrazione di dabigatran non legato, ed il decorso clinico valutato dal medico che ha gestito il paziente.1,3 Nei pazienti del Gruppo A, il decorso clinico comprende l’entità dell’emorragia, la gravità dell’emorragia e la stabilità emodinamica.1,3 Nei pazienti del Gruppo B, l’emostasi viene classificata come normale o come lievemente, moderatamente o gravemente anormale.1,3 Gli eventi avversi vengono monitorati dal momento dell’infusione di idarucizumab* a 90 giorni post-infusione, compresi sospetti eventi trombotici o eventi fatali (classificati come di origine vascolare o non-vascolare).1,3

Per maggiori  informazioni su idarucizumab* visitate:

www.newshome.com

 

Dabigatran etexilato

L’esperienza clinica con dabigatran supera i 4 milioni di anni/paziente per tutte le indicazioni per cui è stato approvato nel mondo. Dabigatran  è sul mercato da oltre 6 anni ed è approvato in più di 100 Paesi.4

Le indicazioni per cui dabigatran è attualmente approvato sono le seguenti:5,12

• Prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare e un fattore di rischio per l’ictus

• Prevenzione primaria di eventi tromboembolici in pazienti sottoposti a intervento chirurgico elettivo di sostituzione protesica totale di anca o ginocchio

• Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP) in fase acuta ed embolia polmonare (EP) e prevenzione secondaria di ricomparsa della trombosi venosa e dell’embolia polmonare.

Dabigatran, è il farmaco pioniere e diffusamente approvato di una nuova generazione di farmaci anticoagulanti orali all’interno della classe degli inibitori diretti della trombina (IDT), il cui obiettivo è quello di far fronte alle esigenze mediche non ancora soddisfatte nella prevenzione e nel trattamento delle principali malattie tromboemboliche acute e croniche12,13. E’ possibile ottenere potenti effetti antitrombotici con gli inibitori diretti della trombina che ne bloccano l’attività in maniera mirata (sia di trombina libera, che legata al coagulo); l’enzima ha, infatti, un ruolo centrale nel processo di formazione dei coaguli (trombi)14. Diversamente dagli antagonisti della vitamina K, che agiscono in maniera variabile tramite i diversi fattori della coagulazione, dabigatran etexilato esplica un’azione anticoagulante sicura, efficace, prevedibile e costante, con un basso potenziale di interazione con altri farmaci e nessuna interazione con il cibo o adeguamenti di dosaggio.13,15

 

Boehringer Ingelheim

Il gruppo Boehringer Ingelheim è una delle prime 20 aziende farmaceutiche del mondo. Il gruppo ha sede a Ingelheim, Germania, e opera a livello globale con 146 affiliate e più di 47.700 dipendenti. Fondata nel 1885, l’azienda a proprietà familiare si dedica a ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di prodotti innovativi dall’elevato valore terapeutico nel campo della medicina e della veterinaria. 

Operare in maniera socialmente responsabile è un punto centrale della cultura e dell’impegno di Boehringer Ingelheim. La partecipazione a progetti sociali in tutto il mondo, quali ad esempio l’iniziativa “Making more Health”, e l’attenzione per i propri dipendenti sono parte di questo impegno di responsabilità sociale, così come lo sono il rispetto, le pari opportunità e la conciliazione dei tempi di lavoro e della famiglia che costituiscono le fondamenta della mutua collaborazione fra l’azienda e i suoi dipendenti, e l’attenzione all’ambiente, alla sua tutela e sostenibilità, che sono sottese in ogni attività che Boehringer Ingelheim intraprende.

Nel 2014, Boehringer Ingelheim ha registrato un fatturato netto di circa  13,3 miliardi di euro e investimenti in ricerca e sviluppo pari al 19,9 percento del suo fatturato netto.

 

Per maggiori informazioni visitate il sito

www.boehringer-ingelheim.com

 

Il presente comunicato stampa è stato emesso dalla Sede Centrale del Gruppo a Ingelheim, Germania, ed è volto a informare sul nostro business a livello internazionale. Sappiate che le informazioni sullo stato di approvazione e le indicazioni per cui i prodotti sono stati approvati possono variare da paese a paese e potrebbe essere stato diramato un comunicato specifico in argomento nei paesi in cui operiamo.

 

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Bibliografia

• Pollack C.V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. 2015 June 22 (Epub ahead of print). Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000?query=featured_home

• Pollack C.V. Initial results of the RE-VERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Oral presentation on Monday 22 June 2015 at the International Society of Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress, Toronto, Canada.

• Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192

• Boehringer Ingelheim Data on File.

• Pradaxaâ US Prescribing Information, 2015.

• Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. Last accessed June 2015.

• Boehringer Ingelheim Press Release – 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. Last accessed June 2015.

• Glund S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 113: 943-951.

• Glund S. et al. Idarucizumab, a Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects. Oral Presentation at The 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA, 8 December 2014. Blood 2014; 124: Abstract 344.

• Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2015. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html  Last accessed June 2015.

• Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Poster presentation at the International Stroke Conference, Nashville, USA, 11-13 February 2015.

• Pradaxaâ European Summary of Product Characteristics, 2015.

• Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.

• Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.

• Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.

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