Malattia di Huntington: ancora nessuna cura, che lascia scoperti tanti pazienti

L’attuale mancanza di una cura di provata efficacia per la malattia di Huntington (HD) lascia una persona su 10 000 con problemi psichiatrici, di movimento, di alimentazione e di comunicazione, sintomi con cui è molto difficile convivere. Un consorzio dell’UE crede di aver trovato la cura tanto attesa ed è molto vicino ai primi studi preclinici.

Chi ha seguito la ricerca sulla malattia di Huntington, probabilmente conosce il termine “dita di zinco”. Nel 2012, un gruppo di ricercatori spagnoli ha attirato l’attenzione delle parti interessate quando ha annunciato pubblicamente di essere riuscito a usare dita di zinco sintetici – è noto il ruolo delle proteine di zinco per permettere alle cellule di controllare i livelli di attività di diversi geni nel nostro DNA – per combattere la malattia di Huntington. 

Le dita di zinco sono state testate in cellule geneticamente ingegnerizzate, in cellule di malati di HD e in cellule del cervello di topi affetti da HD. In questi ultimi, sono riuscite a ridurre l’attività della forma mutante del gene huntingtina del 50 % senza alcuna prova di effetti nocivi. E a differenza del normale silenziamento genico, questa soluzione è mirata direttamente al DNA invece che alla molecola messaggera RNA.

Il progetto FINGERS4CURE (Zinc finger gene therapy in the brain for treating Huntington’s disease) è partito dal punto di arrivo di questa ricerca, cercando di rendere l’espressione delle dita di zinco abbastanza lunga da sostenere una terapia a singolo intervento e a lungo termine negli esseri umani.

Il dott. Mark Isalan, lettore di Ingegneria delle reti genetiche presso l’Imperial College di Londra e coordinatore di FINGERS4CURE, parla dei risultati del progetto a un paio di settimane dalla sua conclusione.

Come spiega l’attuale assenza di una cura per la malattia di Huntington?

È necessario precisare che diverse terapie sono in fase di sviluppo, ma gli esperimenti clinici e i test di sicurezza sfortunatamente stanno richiedendo molto tempo. Alcune promettenti sperimentazioni cliniche stanno cominciando proprio adesso.

L’HD è una malattia particolare che presenta sia vantaggi che difficoltà nello sviluppo di terapie. Rispetto ad altre malattie neurodegenerative, uno dei principali vantaggi è che è una malattia causata da un singolo gene, i primi studi sui topi hanno dimostrato chiaramente che è possibile fermare e invertire il decorso della malattia semplicemente riducendo l’espressione del gene mutante huntingtina, causa di aggregati di proteine tossiche nel cervello. Le difficoltà sono legate al fatto che l’huntingtina è espressa in molti tipi di cellule e che deve essere soppressa per tutta la vita del paziente. Un’altra considerazione è che i pazienti hanno una seconda copia non mutante del gene e le terapie idealmente non dovrebbero colpire questo gene. I meccanismi esatti mediante i quali il gene huntingtina mutante causa la malattia non sono completamente chiari. Questo significa che una cura ideale dovrebbe eliminare il problema alla fonte: impedendo completamente l’espressione del gene cattivo nelle cellule.

Che tipo di soluzione proponete in questo progetto?

Abbiamo passato gli ultimi dieci anni a sviluppare un interruttore genetico, chiamato dito di zinco, che colpisce specificamente il gene mutante cattivo huntingtina. Il dito di zinco si attacca al DNA e disattiva l’espressione del gene. Nel 2012, siamo stati i primi a dimostrare che era possibile somministrare le dita di zinco ai topi in modo abbastanza efficiente e disattivare specificamente il gene cattivo. Un’iniezione riuscì a fermare i sintomi neurologici in un topo affetto da Huntington per un paio di settimane. Il problema in quella fase era che l’effetto del dito di zinco non durava molto a lungo. Il nuovo progetto, FINGERS4CURE, aveva lo scopo di superare questo problema.

Avete testato questa nuova terapia genica sui topi. Siete soddisfatti delle sue prestazioni?

Siamo molto contenti dei nostri risultati più recenti: abbiamo usato il progetto FINGERS4CURE per ottimizzare il design specifico del nostro dito di zinco in modo da renderlo invisibile al sistema immunitario dell’ospite e da permettere la sua espressione per un periodo di tempo molto più lungo. Stiamo per presentare un nuovo articolo su questo lavoro, che spiega in che modo possiamo adesso ottenere una repressione specifica dell’huntingtina mutante per almeno 6 mesi dopo una sola iniezione. In confronto, altre strategie terapeutiche, come gli oligonucleotidi antisenso o siRNA, agiscono a un livello superiore rispetto al DNA – a livello dell’RNA – e richiedono infusioni più frequenti. La nostra repressione a lungo termine, che agisce alla radice dell’espressione, è un grande passo avanti e ha richiesto un lungo lavoro per tentativi.

Quanto vicini pensate che siano i test di questa terapia sugli esseri umani?

Sulla base delle costruzioni di nuova generazione, ci stiamo avvicinando. Siamo più sicuri che la costruzione che abbiamo progettato sia quella giusta per passare a studi preclinici più ampi e studiare fattori come la sicurezza, la tossicologia, la dose ideale e la frequenza di somministrazione per ottenere il livello e la durata di repressione desiderati. Questo ci permetterebbe di progettare e iniziare uno studio clinico su pazienti. Il nostro principale ostacolo adesso è assicurarci la quota di finanziamenti necessaria per questi studi approfonditi e un partner industriale che possa aiutarci a guidare la traduzione, lo sviluppo di prodotto e i test clinici avanzati.

A proposito di questo, come stanno andando i vostri tentativi per trovare questo partner industriale?

Questo lavoro è stato un viaggio graduale dal mio lavoro presso il Centro per la regolazione genomica (CRG), a Barcellona, al mio attuale laboratorio presso l’Imperial College di Londra. Gli Uffici per il trasferimento della tecnologia di entrambe le istituzioni (TBDO per il CRG e Imperial Innovations per l’Imperial College) stanno collaborando per trovare potenziali partner adesso che abbiamo ottenuto questi nuovi risultati. Grazie al fatto che possiamo ottenere effetti in vivo a lungo termine, crediamo di avere qualcosa di unico da offrire in termini di terapia.

Quando pensate che i pazienti potrebbero cominciare a trarre vantaggio dei risultati del progetto?

Non sarà mai abbastanza presto. Conosco bene le sofferenze inimmaginabili che al momento sia i malati che le loro famiglie devono sopportare. I tempi dello sviluppo formale sono spesso molto lenti, ma è una cosa che non si può evitare se si vuole garantire la sicurezza e l’efficacia delle cure. Posso solo dire che faremo del nostro meglio per far avanzare il processo il più velocemente possibile.

FINGERS4CURE
Finanziato nell’ambito di ERC-POC