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La preservazione della fertilita’ dei pazienti oncologici e la crioconservazione

PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI: NUOVE SPERANZE DALLA CRIOCONSERVAZIONE DEL TESSUTO TESTICOLARE E OVARICO ANCHE PER I PAZIENTI IN ETA’ PREPUBERALE
Nel corso degli ultimi trent’anni, i programmi di diagnosi precoce e l’evoluzione delle terapie antitumorali hanno contribuito a rendere guaribili molte forme di cancro in passato ritenute fatali. Il progressivo aumento della sopravvivenza media di bambini e giovani pazienti affetti da neoplasie, ha posto l’attenzione sugli effetti a lungo termine delle terapie antitumorali e sulla qualità di vita dei pazienti dopo il trattamento, in particolare sul rischio di infertilità cui questi pazienti vanno incontro. La chemioterapia e la radioterapia necessari per il trattamento del cancro, infatti, possono danneggiare le gonadi maschili e femminili e successivamente portare ad una perdita di fertilità sia nell’uomo che nella donna. Gli effetti di questi trattamenti sul potenziale riproduttivo possono essere transitori o definitivi e dipendono da molti fattori, come ad esempio l’età del paziente, il tipo di trattamento scelto dagli oncologi e la fertilità del paziente prima del trattamento; le terapie antitumorali, inoltre, sono in grado di danneggiare in maniera imprevedibile il patrimonio genetico degli ovociti e degli spermatozoi. Oggi sono disponibili diverse opzioni per preservare la fertilità nei pazienti malati di cancro e queste strategie danno loro la possibilità di concepire quando avranno superato la malattia.
Per quanto riguarda l’uomo, si è visto che in circa la metà dei pazienti sottoposti a trattamenti antineoplastici si ha una riduzione significativa della qualità del liquido seminale, nel 25-30% dei soggetti trattati si registra una assoluta assenza di spermatozoi nel campione seminale che determina la sterilità anche molti anni dopo la fine delle terapie. In alcuni pazienti, dopo qualche anno dalla remissione completa dalla malattia tumorale, si può assistere ad un ripristino della fertilità.
Il congelamento del liquido seminale rappresenta una concreta possibilità di preservazione della fertilità nell’uomo e consente di conservare gli spermatozoi per un tempo indefinito sospendendo in modo reversibile le attività biologiche di queste cellule. È molto importante, però, che il congelamento del liquido seminale venga effettuato prima di sottoporsi a chemio/radioterapia, prima quindi che questi trattamenti possano danneggiare gli spermatozoi. Gli spermatozoi sono cellule molto resistenti, l’unica alterazione che subiscono in seguito al congelamento e allo scongelamento è la riduzione del 15-20% della motilità rispetto a quella che possedevano prima del congelamento. La vitalità e la capacità fecondante rimangono inalterate. La criopreservazione può essere effettuata anche nei casi di pazienti azoospermici, recuperando gli spermatozoi da frammenti di tessuto testicolare ottenuti mediante agoaspirato testicolare (TESA) o biopsia testicolare (TESE). Un problema più difficile da affrontare è la salvaguardia della fertilità in giovani pazienti in età prepuberale-adolescienziale, perchè meno pronti ad affrontare la produzione del campione seminale.
Nei pazienti pre-puberi, che ancora non producono spermatozoi perché le gonadi maschili non hanno completato il loro sviluppo, si sta cercando di avviare una sperimentazione già avviata con successo su modelli animali (maiale e topo). Il protocollo prevede il congelamento del tessuto testicolare in maniera simile al congelamento del tessuto ovarico. Quando il bambino avrà raggiunto l’ età adulta e avrà deciso di procreare si trapianta il tessuto testicolare in animali adulti (in genere maiale) perché il trapianto autologo (sul corpo stesso del paziente) non è raccomandabile per il rischio che cellule tumorali residue possano rimettersi in circolazione. Il profilo ormonale adulto riattiverà i processi spermatogenetici producendo spermatozoi recuperabili dopo aver recuperato e dissezionato il tessuto testicolare. Gli spermatozoi recuperati potranno essere utilizzati per le tecniche di fecondazione in vitro, mentre gli spermatozoi in esubero potranno essere congelati per ulteriori tentativi. Nel Centro diretto dal Professor Ettore Cittadini si sta avviando una sperimentazione in collaborazione con alcune Università americane, incoraggiati dai buoni risultati ottenuti su modelli animali.
Lo scenario della salvaguardia della fertilità nella donna è molto più complesso. Esistono diverse opzioni per preservare la fertilità nella donna ma nessuna ha la stessa affidabilità del congelamento del liquido seminale nell’uomo; in tutti i casi è necessaria la somministrazione di farmaci o di interventi chirurgici invasivi. Le strategie che si possono utilizzare sono la protezione farmacologica, il congelamento degli embrioni, il congelamento degli ovociti o il congelamento del tessuto ovarico e la chirurgia di onservazione della fertilità (fertility sparing surgery). La scelta della metodica più adatta dipende da diversi fattori: il tipo di chemioterapia e il tempo a disposizione prima di cominciarla, il tipo di cancro, l’età della paziente e la presenza o meno di un partner.
Il trattamento con farmaci agonisti del GnRH può essere iniziato subito ed ha pochi effetti collaterali, ma la sua efficacia è ancora controversa.
Il congelamento degli embrioni è la migliore tecnica per la preservazione della fertilità nelle donne, ma in Italia, può essere applicata solo a pazienti con un partner stabile, visto che, in conseguenza della legge 40, non è possibile ricorrere ad un donatore di seme qualora si volesse farlo. In più, la stimolazione ovarica, necessaria per ottenere più ovociti e dunque più embrioni da congelare, ritarda l’inizio della chemioterapia o della radioterapia ed in molti casi questo non è possibile. Infine, a seconda del tipo di cancro, la stimolazione ovarica può essere controindicata.
Anche il congelamento degli ovociti può essere proposto solo alle pazienti che hanno il tempo e la possibilità di sottoporsi alla stimolazione ovarica prima di iniziare le terapie antitumorali, per recuperare un numero cospicuo di ovociti da congelare. L’efficacia di questa tecnica è ancora bassa, con percentuali di gravidanza e di bambini nati che vanno dall’1 al 5% per ovocita congelato. L’ovocita maturo è una cellula estremamente sensibile alle variazioni della temperatura e sono stati proposti molti protocolli in cui variano il numero e la concentrazione di agenti crioprotettori, i tempi e le temperature di esecuzione, nel tentativo di migliorare la sopravvivenza degli ovociti allo scongelamento. Tutte queste misure hanno sempre l’obiettivo di evitare che si formi ghiaccio all’interno dell’ovocita che causerebbe la distruzione  della cellula stessa. I protocolli più usati sono quelli che prevedono un congelamento lento, cioè una discesa della temperatura programmata fino a -150°C, poi l’immersione diretta in azoto liquido a -196°C, ed uno scongelamento rapido. Una tecnica alternativa di criopreservazione è la vitrificazione degli ovociti, in cui si evita la formazione di ghiaccio all’interno della cellula usando crioprotettori ad elevate concentrazioni ed una riduzione drastica della temperatura immergendo direttamente in azoto liquido gli ovociti da congelare. Con questa tecnica, sopravvive circa il 70% degli ovociti, circa il 50% di questi si feconda e sono state riportate anche delle nascite.
Il congelamento del tessuto ovarico consente di criopreservare centinaia di follicoli primordiali che contengono ovociti immaturi; i follicoli primordiali sono più resistenti alle basse temperature rispetto agli ovociti e quindi sopravvivono in altissima percentuale. Il tessuto deve essere poi scongelato e reimpiantato. Per la criopreservazione del tessuto ovarico non è necessaria la stimolazione ovarica e quindi il ritardo all’inizio delle terapie e non è necessaria la presenza di un partner maschile. Questa procedura è pertanto adatta anche a  pazienti in età prepuberale e rappresenta l’unica possibilità per le bambine di preservare la fertilità. In genere, vengono  prelevati per via laparoscopica, dei frammenti di corticale ovarica che è lo strato dell’ovaio che contiene la maggior parte di follicoli primordiali. Questo tessuto viene poi congelato e, al momento della completa remissione della malattia, può essere scongelato e trapiantato ortotopicamente (nella sede originaria) o eterotopicamente, in siti particolarmente vascolarizzati come nei muscoli del braccio o dell’avambraccio o sulla superficie anteriore dell’utero. Un’altra possibilità sarebbe quella di utilizzare questi frammenti, una volta scongelati, per la crescita e la maturazione in vitro dei follicoli da cui poi prelevare gli ovociti maturi da utilizzare in un programma di fecondazione assistita. Di fatto però non esiste un modello di coltura ideale per i singoli follicoli isolati o per i frammenti di corticale ovarica interi, e dunque non è stato possibile coltivare follicoli isolati fino ad ottenere ovociti maturi in vitro.
Uno dei futuri approcci per preservare la fertilità è il congelamento, con successivo trapianto, di un ovaio intero, che però rimane ancora sperimentale.
La “fertility sparing surgery” consiste nel trattamento chirurgico conservativo di neoplasie del collo dell’utero e dell’ovaio previa accurata selezione delle pazienti e altrettanto accurata stadiazione della malattia, gli esiti di questa chirurgia conservativa sia in termini di mortalità che di recidiva possono essere considerati soddisfacenti così come lo sono gli esiti in termini di outcome riproduttivo.
Ad oggi, la maggior parte delle strategie per preservare la fertilità nella donna sono ancora sperimentali e non garantiscono il recupero della fertilità. Sia il congelamento degli ovociti che del tessuto ovarico prima delle terapie antitumorali sono delle opzioni promettenti per la salvaguardia della fertilità. Tuttavia, il congelamento degli ovociti non è un metodo ben stabilito e le percentuali di gravidanza sono ancora basse. Il congelamento del tessuto ovarico è potenzialmente utile, ma è troppo presto per determinare i suoi reali benefici dal momento che sono stati riportati solo tre casi di bambini nati dopo trapianto di tessuto ovarico crioconservato.
Stachecki JJ, Cohen J. An overview of oocyte cryopreservation. Reprod Biomed Online 2004; 9: 152-63.
19. Borini A, Sciajno R, Bianchi V, Sereni E, Flamigni C, Coticchio G. Clinical outcome of oocyte cryopreservation after slow cooling with a protocol utilizing a high sucrose concentration. Hum Reprod 2006; 21: 512-7.
20. Levi Setti PE, Albani E, Novara PV, Cesana A, Morreale G. Cryopreservation of supernumerary oocytes in IVF/ICSI cycles. Hum Reprod 2006; 21: 370-5.

PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI: NUOVE SPERANZE DALLA CRIOCONSERVAZIONE DEL TESSUTO TESTICOLARE E OVARICO ANCHE PER I PAZIENTI IN ETA’ PREPUBERALE
Nel corso degli ultimi trent’anni, i programmi di diagnosi precoce e l’evoluzione delle terapie antitumorali hanno contribuito a rendere guaribili molte forme di cancro in passato ritenute fatali. Il progressivo aumento della sopravvivenza media di bambini e giovani pazienti affetti da neoplasie, ha posto l’attenzione sugli effetti a lungo termine delle terapie antitumorali e sulla qualità di vita dei pazienti dopo il trattamento, in particolare sul rischio di infertilità cui questi pazienti vanno incontro. La chemioterapia e la radioterapia necessari per il trattamento del cancro, infatti, possono danneggiare le gonadi maschili e femminili e successivamente portare ad una perdita di fertilità sia nell’uomo che nella donna. Gli effetti di questi trattamenti sul potenziale riproduttivo possono essere transitori o definitivi e dipendono da molti fattori, come ad esempio l’età del paziente, il tipo di trattamento scelto dagli oncologi e la fertilità del paziente prima del trattamento; le terapie antitumorali, inoltre, sono in grado di danneggiare in maniera imprevedibile il patrimonio genetico degli ovociti e degli spermatozoi. Oggi sono disponibili diverse opzioni per preservare la fertilità nei pazienti malati di cancro e queste strategie danno loro la possibilità di concepire quando avranno superato la malattia.
Per quanto riguarda l’uomo, si è visto che in circa la metà dei pazienti sottoposti a trattamenti antineoplastici si ha una riduzione significativa della qualità del liquido seminale, nel 25-30% dei soggetti trattati si registra una assoluta assenza di spermatozoi nel campione seminale che determina la sterilità anche molti anni dopo la fine delle terapie. In alcuni pazienti, dopo qualche anno dalla remissione completa dalla malattia tumorale, si può assistere ad un ripristino della fertilità. Il congelamento del liquido seminale rappresenta una concreta possibilità di preservazione della fertilità nell’uomo e consente di conservare gli spermatozoi per un tempo indefinito sospendendo in modo reversibile le attività biologiche di queste cellule. È molto importante, però, che il congelamento del liquido seminale venga effettuato prima di sottoporsi a chemio/radioterapia, prima quindi che questi trattamenti possano danneggiare gli spermatozoi. Gli spermatozoi sono cellule molto resistenti, l’unica alterazione che subiscono in seguito al congelamento e allo scongelamento è la riduzione del 15-20% della motilità rispetto a quella che possedevano prima del congelamento. La vitalità e la capacità fecondante rimangono inalterate. La criopreservazione può essere effettuata anche nei casi di pazienti azoospermici, recuperando gli spermatozoi da frammenti di tessuto testicolare ottenuti mediante agoaspirato testicolare (TESA) o biopsia testicolare (TESE). Un problema più difficile da affrontare è la salvaguardia della fertilità in giovani pazienti in età prepuberale-adolescienziale, perchè meno pronti ad affrontare la produzione del campione seminale.
Nei pazienti pre-puberi, che ancora non producono spermatozoi perché le gonadi maschili non hanno completato il loro sviluppo, si sta cercando di avviare una sperimentazione già avviata con successo su modelli animali (maiale e topo). Il protocollo prevede il congelamento del tessuto testicolare in maniera simile al congelamento del tessuto ovarico. Quando il bambino avrà raggiunto l’ età adulta e avrà deciso di procreare si trapianta il tessuto testicolare in animali adulti (in genere maiale) perché il trapianto autologo (sul corpo stesso del paziente) non è raccomandabile per il rischio che cellule tumorali residue possano rimettersi in circolazione. Il profilo ormonale adulto riattiverà i processi spermatogenetici producendo spermatozoi recuperabili dopo aver recuperato e dissezionato il tessuto testicolare. Gli spermatozoi recuperati potranno essere utilizzati per le tecniche di fecondazione in vitro, mentre gli spermatozoi in esubero potranno essere congelati per ulteriori tentativi. Nel Centro diretto dal Professor Ettore Cittadini si sta avviando una sperimentazione in collaborazione con alcune Università americane, incoraggiati dai buoni risultati ottenuti su modelli animali.Lo scenario della salvaguardia della fertilità nella donna è molto più complesso. Esistono diverse opzioni per preservare la fertilità nella donna ma nessuna ha la stessa affidabilità del congelamento del liquido seminale nell’uomo; in tutti i casi è necessaria la somministrazione di farmaci o di interventi chirurgici invasivi. Le strategie che si possono utilizzare sono la protezione farmacologica, il congelamento degli embrioni, il congelamento degli ovociti o il congelamento del tessuto ovarico e la chirurgia di onservazione della fertilità (fertility sparing surgery). La scelta della metodica più adatta dipende da diversi fattori: il tipo di chemioterapia e il tempo a disposizione prima di cominciarla, il tipo di cancro, l’età della paziente e la presenza o meno di un partner. Il trattamento con farmaci agonisti del GnRH può essere iniziato subito ed ha pochi effetti collaterali, ma la sua efficacia è ancora controversa.Il congelamento degli embrioni è la migliore tecnica per la preservazione della fertilità nelle donne, ma in Italia, può essere applicata solo a pazienti con un partner stabile, visto che, in conseguenza della legge 40, non è possibile ricorrere ad un donatore di seme qualora si volesse farlo. In più, la stimolazione ovarica, necessaria per ottenere più ovociti e dunque più embrioni da congelare, ritarda l’inizio della chemioterapia o della radioterapia ed in molti casi questo non è possibile. Infine, a seconda del tipo di cancro, la stimolazione ovarica può essere controindicata. Anche il congelamento degli ovociti può essere proposto solo alle pazienti che hanno il tempo e la possibilità di sottoporsi alla stimolazione ovarica prima di iniziare le terapie antitumorali, per recuperare un numero cospicuo di ovociti da congelare. L’efficacia di questa tecnica è ancora bassa, con percentuali di gravidanza e di bambini nati che vanno dall’1 al 5% per ovocita congelato. L’ovocita maturo è una cellula estremamente sensibile alle variazioni della temperatura e sono stati proposti molti protocolli in cui variano il numero e la concentrazione di agenti crioprotettori, i tempi e le temperature di esecuzione, nel tentativo di migliorare la sopravvivenza degli ovociti allo scongelamento. Tutte queste misure hanno sempre l’obiettivo di evitare che si formi ghiaccio all’interno dell’ovocita che causerebbe la distruzione  della cellula stessa. I protocolli più usati sono quelli che prevedono un congelamento lento, cioè una discesa della temperatura programmata fino a -150°C, poi l’immersione diretta in azoto liquido a -196°C, ed uno scongelamento rapido. Una tecnica alternativa di criopreservazione è la vitrificazione degli ovociti, in cui si evita la formazione di ghiaccio all’interno della cellula usando crioprotettori ad elevate concentrazioni ed una riduzione drastica della temperatura immergendo direttamente in azoto liquido gli ovociti da congelare. Con questa tecnica, sopravvive circa il 70% degli ovociti, circa il 50% di questi si feconda e sono state riportate anche delle nascite. Il congelamento del tessuto ovarico consente di criopreservare centinaia di follicoli primordiali che contengono ovociti immaturi; i follicoli primordiali sono più resistenti alle basse temperature rispetto agli ovociti e quindi sopravvivono in altissima percentuale. Il tessuto deve essere poi scongelato e reimpiantato. Per la criopreservazione del tessuto ovarico non è necessaria la stimolazione ovarica e quindi il ritardo all’inizio delle terapie e non è necessaria la presenza di un partner maschile. Questa procedura è pertanto adatta anche a  pazienti in età prepuberale e rappresenta l’unica possibilità per le bambine di preservare la fertilità. In genere, vengono  prelevati per via laparoscopica, dei frammenti di corticale ovarica che è lo strato dell’ovaio che contiene la maggior parte di follicoli primordiali. Questo tessuto viene poi congelato e, al momento della completa remissione della malattia, può essere scongelato e trapiantato ortotopicamente (nella sede originaria) o eterotopicamente, in siti particolarmente vascolarizzati come nei muscoli del braccio o dell’avambraccio o sulla superficie anteriore dell’utero. Un’altra possibilità sarebbe quella di utilizzare questi frammenti, una volta scongelati, per la crescita e la maturazione in vitro dei follicoli da cui poi prelevare gli ovociti maturi da utilizzare in un programma di fecondazione assistita. Di fatto però non esiste un modello di coltura ideale per i singoli follicoli isolati o per i frammenti di corticale ovarica interi, e dunque non è stato possibile coltivare follicoli isolati fino ad ottenere ovociti maturi in vitro.Uno dei futuri approcci per preservare la fertilità è il congelamento, con successivo trapianto, di un ovaio intero, che però rimane ancora sperimentale.
La “fertility sparing surgery” consiste nel trattamento chirurgico conservativo di neoplasie del collo dell’utero e dell’ovaio previa accurata selezione delle pazienti e altrettanto accurata stadiazione della malattia, gli esiti di questa chirurgia conservativa sia in termini di mortalità che di recidiva possono essere considerati soddisfacenti così come lo sono gli esiti in termini di outcome riproduttivo. Ad oggi, la maggior parte delle strategie per preservare la fertilità nella donna sono ancora sperimentali e non garantiscono il recupero della fertilità. Sia il congelamento degli ovociti che del tessuto ovarico prima delle terapie antitumorali sono delle opzioni promettenti per la salvaguardia della fertilità. Tuttavia, il congelamento degli ovociti non è un metodo ben stabilito e le percentuali di gravidanza sono ancora basse. Il congelamento del tessuto ovarico è potenzialmente utile, ma è troppo presto per determinare i suoi reali benefici dal momento che sono stati riportati solo tre casi di bambini nati dopo trapianto di tessuto ovarico crioconservato.
Stachecki JJ, Cohen J. An overview of oocyte cryopreservation. Reprod Biomed Online 2004; 9: 152-63.
19. Borini A, Sciajno R, Bianchi V, Sereni E, Flamigni C, Coticchio G. Clinical outcome of oocyte cryopreservation after slow cooling with a protocol utilizing a high sucrose concentration. Hum Reprod 2006; 21: 512-7.
20. Levi Setti PE, Albani E, Novara PV, Cesana A, Morreale G. Cryopreservation of supernumerary oocytes in IVF/ICSI cycles. Hum Reprod 2006; 21: 370-5.

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