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SLA: nuovi studi sul gene FUS, e su come contribuisca all’insorgenza della malattia

Gli aggregati proteici tipici della patologia hanno meccanismi di formazione differenti a seconda della proteina implicata


Molti geni negli ultimi anni sono stati associati alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e uno dei più recenti è quello denominato FUS. Ora due nuovi studi apparsi sulla rivista PLoS Biology, uno della School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e l’altro della Brandeis University, hanno esaminato la biologia del gene FUS nel lievito, scoprendo in che modo esso contribuisca all’insorgenza della patologia.

Nel cervello e nel midollo spinale dei soggetti affetti da SLA si trovano aggregati proteici insolubili. In alcuni casi, tali formazioni sono costituite proprio dalla FUS, in altri da un’altra proteina denominata TDP-43. La FUS e la TDP-43 sono entrambe proteine di tipo RNA-binding con caratteristiche simili. Per esempio, contengono entrambe una regione notevolmente simile a quella che nei lieviti permette ad alcune proteine di formare prioni, le proteine infettive che causano patologie come il morbo della mucca pazza o nell’essere umano la malattia di Creutzfeldt–Jakob.

Nonostante queste somiglianze, finora non era chiaro se le due proteine cotribuissero alla SLA con modalità tra loro differenti o simili.

Nel 2009, due gruppi trovarono mutazioni nel gene FUS in alcuni pazienti con la SLA e, nello stesso anno, Aaron Gitler, coautore di questo studio, utilizzò un lievito per studiare il FUS e per determinare quali effetti producessero tali mutazioni. Nel frattempo, James Shorter, anch’egli coautore, ha purificato la proteina FUS e ne ha studiato la prorietà di formare aggregati in modo molto rapido. Inoltre, Gitler e Shorter avevano precedentemente collaborato per studiare la TDP-43 nelle cellule di lievito.

Quando i ricercatori hanno indotto una sovraespressione del FUS umano nel lievito, si sono formati aggregati nel citoplasma delle cellule, così come accade con le proteine TDP-43.

“Tuttavia, abbiamo osservato importanti differenze nel modo in cui FUS e TDP-43 si aggregano nelle cellule di lievito e nei vetrini di sole proteine”, ha spiegato Zhihui Sun, ricercatore del laboratorio di Gitler e primo autore dello studio.

La FUS viene osservata tipicamente nei nuclei delle cellule umane. In alcune mutazioni del gene FUS associate alla SLA, la proteina è invece più abbondante nel citoplasma, una circostanza che porta a ipotizzare che questa dislocazione sia all’origine della patologia. A conferma di questa conclusione, entrambi i gruppi hanno trovato che la restrizione della sovraespressione della proteina FUS al nucleo induce una diminuzione dell’aggregazione. Entrambi i gruppi infine hanno mostrato che le caratteristiche biochimiche che promuovono l’aggregazione sono differenti tra le due proteine.

“La porzione simile a quella prionica è molto importante per l’aggregazione di entrambe le proteine ma sorprendentemente – e contrariamente a quanto accade con la TDP-43 – per iniziare l’aggregazione la FUS necessita di ulteriori sequenze in una parte separata della proteina”, ha sottolineato Shorter. “Ciò suggerisce che il meccanismo di aggregazione della FUS che causa la patologia probabilmente è diverso da quello che coinvolge la TDP-43.

 

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