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Malattie rare – angioedema ereditario: arriva la soluzione

La prima terapia per via sottocutanea degli attacchi acuti provocati da una rara malattia genetica: l’angioedema ereditario si deve a icatibant che è un principio attivo, un polipeptide sintetico che agisce bloccando il rilascio eccessivo di bradichinina, responsabile dello sviluppo di gonfiore (edema) e dolore, che caratterizza gli attacchi acuti di angioedema ereditario. L’angioedema ereditario (AEE) rientra nell’ambito delle malattie rare. Per malattia rara s’intende una condizione che colpisce non più di 5 persone ogni 10 mila. Nel caso dell’angioedema ereditario, l’interessamento è pari a una persona ogni 10-50 mila.

Gene mutante angioedema

Gene mutante angioedema

L’angioedema ereditario (AEE) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, che colpisce una persona ogni 10-50 mila nel mondo, senza differenze di etnia, di età e di sesso. L’alterazione genetica impedisce la sintesi o il corretto funzionamento di una proteina, C1-INH, che regola, tramite la bradichinina, il flusso di liquidi dai vasi sanguigni ai tessuti circostanti. Se C1-INH manca, o funziona male, anche la bradichinina si sbilancia e richiama liquido in eccesso dai vasi.

Gli edemi caratteristici dell’AEE si manifestano soprattutto a livello della cute (faccia, arti), a livello intestinale, genitale e, particolarmente pericolosi, a livello di bocca, lingua, laringe. Le cause sono le più varie: dagli stress alle infezioni, dai traumi (lesioni, interventi odontoiatrici o chirurgici), alla stanchezza da attività fisica. Gli edemi sono spesso accompagnati da dolore (articolare, addominale), ma mai da prurito, a differenza di quanto accade nelle reazioni allergiche. La frequenza e la localizzazione degli attacchi non sono prevedibili, perché variano da soggetto a soggetto. Le manifestazioni non sono identiche neppure per lo stesso soggetto nell’arco della vita e neppure all’interno dello stesso nucleo familiare.

La poca specificità di segni e sintomi rende difficile un rapido e corretto inquadramento diagnostico. E’ esperienza comune un’interpretazione errata, che fa scambiare gli edemi cutanei per reazioni allergiche (ma queste si sviluppano molto più rapidamente e rispondono a cortisonici e antistaminici), e le manifestazioni intestinali per appendiciti, o altro, spesso inducendo indagini invasive e del tutto inutili.

Lo sviluppo degli edemi nell’AEE è progressivo e raggiunge il suo massimo in 12-36 ore. Se non bloccati farmacologicamente, gli edemi regrediscono dopo 2- 5 giorni. Ciascuna localizzazione è preceduta da segnali tipici. Nel caso di edemi alla cute e alle mucose, da formicolii; nel caso dell’intestino, da crampi, nausea, vomito o diarrea; nel caso della localizzazione a bocca e laringe, da tosse, raucedine e progressiva difficoltà a respirare.

E’ quindi essenziale che l’attacco acuto di AEE venga bloccato tempestivamente. Il rischio maggiore si ha negli edemi oro-laringei, per l’elevato rischio di soffocamento. Ancora oggi, la mortalità da attacco acuto laringeo è pari al 30%. Va detto che il 50% di chi soffre di AEE è destinato a soffrire, almeno una volta nella vita, di un attacco laringeo.

La terapia dell’attacco acuto di AEE si è basata finora sulla somministrazione, per via endovenosa, di un concentrato della proteina mancante o mal funzionante, C1-INH, estratto e purificato da plasma di donatori sani. La somministrazione del concentrato deve essere però fatta in ambiente ospedaliero, dal personale sanitario e risulta quindi poco tempestiva e molto fastidiosa per il paziente. , invece, è disponibile in una siringa pre-riempita da 30 mg e la somministrazione è sottocutanea, nell’addome. Per ora l’iniezione deve essere affidata a un operatore sanitario, ma è in corso uno studio europeo sulla fattibilità e la sicurezza dell’autosomministrazione da parte del paziente.

Icatibant agisce rapidamente e il sollievo sintomatologico si manifesta già dopo 40-45 minuti dall’iniezione, in tempi sovrapponibili a quelli del concentrato di C1-INH. La risoluzione completa dell’edema si ha dopo 4-5 ore. Il 90 per cento degli edemi risponde a una sola iniezione del farmaco . E’ possibile ripetere la somministrazione dopo 6 ore, se i risultati non fossero soddisfacenti, o per una recidiva dei sintomi. La sicurezza d’uso di icatibant è soddisfacente, anche nei pazienti nefropatici o epatopatici. Attenzione va posta solo nei soggetti che soffrono di cardiopatia ischemica o di angina instabile. L’effetto collaterale locale più frequente è il rossore, accompagnato da lieve bruciore, nella sede d’iniezione.

Angioedema

Angioedema

Poiché l’AEE è riconosciuto come malattia rara, la spesa per icatibant, al pari di tutti gli altri oneri di diagnosi e terapie, è a totale carico del Ssn. Esiste in Italia un’associazione che raccoglie i pazienti e i loro familiari. Si tratta dell’AAEE, Associazione volontaria per la lotta, lo studio e la terapia dell’angioedema ereditario, con un suo sito www.angioedemaereditario.org

L’AEE si scatena sotto forma di attacchi, con frequenza, localizzazione e gravità variabili da soggetto a soggetto, ma anche nell’arco della vita del singolo paziente e senza che possano essere ricondotti o paragonati a eventuali casi familiari.

La maggior parte dei pazienti (40%) soffre in media di 6-11 attacchi all’anno, ma esistono casi a frequenza molto più ravvicinata (più di un attacco al mese per un terzo dei soggetti), oppure del tutto occasionale (30% dei pazienti). Per meglio caratterizzare l’epidemiologia dell’AEE è in corso uno studio osservazionale europeo, finanziato da Shire, che darà origine a un registro dell’AEE sul continente.

Nella maggior parte dei casi, l’edema si sviluppa progressivamente nell’arco di 12-36 ore e, se non contrastato, scompare entro 2-5 giorni. Le aree colpite in almeno la metà dei casi sono la cute, le mucose genitali, il tratto gastrointestinale e le vie aeree superiori (bocca, lingua, laringe). Le cause riconosciute in grado di scatenare l’attacco di AEE sono molte:

  • Stress: psicologici, lavorativi, familiari, ormonali (tipiche sono le brusche variazioni dei livelli estrogenici)
  • Traumi: piccoli incidenti, punture di insetti, operazioni dentali o altre mediche
  • Debolezza fisica: attività sportiva, attività fisica in generale
  • Infezioni.

La maggior parte degli attacchi, però, avviene improvvisamente, senza che si riesca a identificare una causa specifica.

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