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Tumori del seno: TAZ, un gene che passa dalle staminali alle metastasi

Si chiama TAZ ed è il gene che controlla negli embrioni le dimensioni degli organi. Nel cancro alla mammella, però, il suo intervento “trasforma” le cellule malate, rendendole metastatiche e resistenti alla chemioterapia. La scoperta del team di Stefano Piccolo potrebbe contribuire a cambiare la storia della lotta alla malattia
di FRANCESCA SIRONI


Il logo dell’Associazione per la ricerca sul cancro
ROMA – Le cellule staminali tumorali, si sapeva da tempo, sono le responsabili dell’evoluzione aggressiva di un tumore e della sua rigenerazione, perché resistenti alla chemioterapie e dure a morire. Finora questa era solo teoria, la descrizione di un fenomeno, non la sua spiegazione. Oggi, grazie a una ricerca condotta dal gruppo di studio del professor Stefano Piccolo all’Università di Padova, sappiamo qual è la molecola responsabile dell’evoluzione delle cellule tumorali in staminali. Una scoperta che potrebbe cambiare molte cose e che viene presentata per la prima volta, con la pubblicazione sulla prestigiosa rivista Cell, in occasione della giornata per la ricerca organizzata dall’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc).

Le cellule più pericolose – “Le staminali – spiega Piccolo – sono le cellule che mantengono il tumore in attività, che fomentano il fuoco. Insomma, sono quelle che uccidono”. Alle staminali sono dovute le metastasi. “La progressione tumorale – aggiunge lo studioso – è un fenomeno legato all’aumento della proporzione delle cellule staminali. La nostra ricerca è partita così dalla comparazione fra tumori al seno aggressivi ad alto grado istologico e tumori benigni”.

Porsi le domande giuste – “Ci siamo chiesti – continua Piccolo – cosa guidasse l’aumento delle cellule tumorali staminali. Fino ad oggi le informazioni erano così parziali che molti scienziati continuavano a nutrire giustificati dubbi sulla loro stessa esistenza. Avevamo bisogno di capire da un punto di vista molecolare quali fossero le cause del fenomeno”. Si trattava solo di definizioni. Ciò che mancava era “materializzare” tutto questo in ciò di cui la scienza ha bisogno: geni, cellule e meccanismi. “Gli scienziati hanno bisogno di toccare gli elementi, vederli, manipolarli, per poter spiegare un fenomeno”.

Grazie alla comparazione genetica di tumori umani aggressivi in stadio avanzato e benigni in stadio precoce i ricercatori hanno individuato una serie di differenze. “Questa comparazione – racconta Piccolo – ci ha rivelato la porta da aprire, ma non la chiave per entrare e così abbiamo cominciato a provare tutte le chiavi, ovvero i marcatori genetici, che avevamo a disposizione”. Molte “chiavi” non erano associate all’evento che interessava loro spiegare. Ma una sì.

La scoperta di Taz – Uno dei marcatori individuati era direttamente correlato all’aumento del numero di cellule staminali. Si trattava di Taz. “Abbiamo scoperto che nella progressione tumorale le cellule che hanno questo marcatore giocano un ruolo fondamentale: via via che il tumore progredisce, il numero di Taz nell’organo tumorale aumenta”.

Taz è una via di segnale che normalmente controlla, nell’embrione, la dimensione degli organi. Ma nelle cellule tumorali, la sua funzione degenera. “I tumori – sostiene Piccolo – non sono ammassi di cellule senza connessioni con l’organo in cui crescono. Sono invece molto più assimilabili ad organi, sebbene abberranti. Sembrano infatti ripercorrere le stesse strade che un organo compie per rigenerare le ferite e garantirsi lunga vita”. Proprio come le cellule staminali diventano aberranti, anche l’azione di Taz diventa incontrollata nel cancro.

“Abbiamo condotto un esperimento: prendendo le cellule staminali tumorali e togliendole Taz queste diventavano cellule tumorali benigne”. Non erano più staminali, ovvero non più pericolose. “Se invece prendiamo una cellula tumorale non staminale – spiega Piccolo – e vi accendiamo Taz, quella diventa staminale tumorale”. Taz, insomma, è la molecola alla base dell’essere staminale della cellula tumorale.

La scoperta dei ricercatori di Padova risponde anche a un’altra osservazione. Molti studiosi avevano notato che sotto appropriate condizioni le cellule tumorali possono mostrare comportamenti staminali. “E’ logico – dice Piccolo, senza nascondere l’entusiasmo – se la nicchia biologica di quelle cellule facilità l’attivazione del gene di Taz, ecco che la cellula tumorale diventa staminale”.

Il comportamento di Taz – “Naturalmente – prosegue Piccolo – non bastava individuare la molecola. Avevamo bisogno di capire cosa regolasse il suo comportamento, cosa ne determinasse l’attivazione o la stabilità”. Non hanno dovuto cercare lontano: “La risposta era sotto i nostri occhi: la forma della cellula”. Le cellule hanno di solito una precisa polarità, una parte voltata verso un lume, un’altra ancorata saldamente ad altre cellule. “I patologi da sempre avevano correlato l’evoluzione di un cancro alla presenza di forme cellulari aberranti. Si dice che le cellule tumorali abbiano comportamenti asociali, perché la loro forma non le rende compatibili alle altre”. “Noi abbiamo scoperto che questo non è un effetto, ma una causa”. Il cambiamento di polarità di una cellula tumorale, cioè, può attivare la molecola Taz, e quindi innescare la sua riprogrammazione in cellula staminale, resistente e pericolosa.

Questa scoperta, oltre a fornire nuove possibilità terapeutiche, apre importanti scenari di ricerca. Ai ricercatori di Padova ora restano da dimostrare molte cose. A monte, cosa provochi questo cambiamento di polarità nella cellula, a valle come faccia Taz a rendere staminale e metastatica la cellula tumorale. “Abbiamo appena cominciato – conclude Piccolo – a definire i tratti genetici che caratterizzano la staminalità delle cellule. La nostra scoperta apre strade importanti in molti campi, primo fra tutti quello terapeutico, di immediato interesse per i pazienti”.

I meriti dell’AIRC – “Devo ringraziare Michelangelo Cordenonsi – conclude Piccolo – principale autore dello studio, e il professor Silvio Bicciato dell’Università di Modena per il fondamentale supporto nell’analisi informatica dei dati, oltre ad AIRC 5xmille per il supporto finanziario indispensabile per studi così costosi”.

L’Associazione Italiana per la ricerca sul cancro proporrà quest’anno, nella sua giornata dedicata alla ricerca, l’11 novembre, le conoscenze acquisite negli ultimi anni, in particolare grazie al sequenziamento del genoma e alle innovazioni tecnologiche. “La ricerca non si è fermata in laboratorio – scrivono – numerose scoperte hanno già avuto un’applicazione clinica, in termini diagnostici e terapeutici. Ma non basta: questi dieci anni ci hanno insegnato come potremo progredire nei prossimi dieci, tracciando le linee di ricerca del futuro”.

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