Melanoma oculare: una luce splendente per contrastarlo

Il melanoma oculare è un tumore raro dalla prognosi infausta. L’uso di farmaci fotosensibili che si attivano solo nel tumore offre una promettente opportunità di trattamento con effetti collaterali minimi.

Alcuni farmaci chemioterapici includono centri metallici quali il platino, che si legano al DNA inibendo la replicazione e la trascrizione. Sono stati proposti candidati chemioterapici alternativi a base di rutenio. Tuttavia, molti composti a base di metalli mostrano una tossicità generale dovuta all’attivazione spontanea prima che il farmaco raggiunga il tumore.

Chemioterapia fotoattivata a base di rutenio

Per garantire un’azione specifica del farmaco sul tumore, gli scienziati hanno coniugato questi farmaci a base di rutenio con molecole organiche attraverso un legame che viene scisso solo dopo irradiazione di luce. Quando l’agente bioattivo e citotossico viene accoppiato a un gruppo protettivo fotorimovibile, diventa inattivo finché rimane al buio. Utilizzando tecniche cliniche per irradiare i tumori con la luce, i risultanti agenti chemioterapici fotoattivati (PACT) a base di rutenio mostrano una migliore selettività al tumore consentendo l’attivazione dei soli farmaci chemioterapici, all’interno delle cellule tumorali irradiate, mentre le cellule normali (non irradiate) e i tessuti rimangono inalterati. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca (CER), il progetto Ru4EYE sfrutta i profarmaci fotoattivabili sviluppati durante il progetto RUPROLIGHT. «Il nostro obiettivo durante questo progetto era quello di testare se questi profarmaci potessero essere utilizzati per curare il cancro dell’occhio e, in particolare, la sua forma più diffusa, il melanoma uveale», spiega Sylvestre Bonnet, coordinatore del progetto. Il melanoma uveale è una rara neoplasia dell’occhio con frequenti metastasi al fegato. Nonostante il trattamento, la sopravvivenza è bassa (50 %) a causa della forma metastatica della malattia.

Screening di composti in modelli di cancro oculare

La strategia sperimentale Ru4EYE prevedeva inizialmente lo screening in vitro di numerosi composti utilizzando colture di cellule tumorali e sferoidi tumorali 3D. Dopo la somministrazione del profarmaco di rutenio e l’irradiazione di luce visibile, i ricercatori hanno osservato il rilascio di un fotoprodotto in grado di innescare la morte cellulare apoptotica entro 48 ore. I candidati più efficaci sono stati selezionati per ulteriori test in vivo in modelli preclinici. Il team ha testato la strategia con PACT in un modello basato su embrioni di pesce zebra per il melanoma congiuntivale, un’altra forma di cancro oculare. Questo lavoro ha evidenziato l’importanza dello screening di farmaci in vivo rispetto a quello in vitro. Inoltre, i ricercatori hanno sviluppato un modello murino di cancro oculare inoculando cellule tumorali umane sotto la pelle degli animali. Uno dei composti testati ha mostrato un’eccellente attività antitumorale non solo contro il tumore oculare primario ma anche sulle metastasi epatiche. Esperimenti di biodistribuzione nei topi hanno dimostrato la rapida escrezione dei profarmaci di rutenio in meno di 2 ore, mentre dopo 24 ore non erano presenti tracce rilevabili di rutenio nel sangue. Tale rapida eliminazione dal sangue potrebbe anche spiegare l’assenza di biomarcatori di tossicità epatica e renale, che nell’insieme hanno dimostrato la bassa tossicità di questa molecola nei confronti dei mammiferi. «I nostri risultati hanno confermato che la strategia di ingabbiamento centrale per PACT sta funzionando: il gruppo rutenio attaccato alla molecola di chemioterapia, rende quest’ultima non tossica», sottolinea Bonnet.

Portare la chemioterapia fotoattivata nella clinica

Tradurre nuove terapie nella clinica è l’obiettivo finale di quasi tutti i programmi di ricerca di questo tipo. Bonnet sottolinea l’utilità di tali sovvenzioni prove di concetto del CER che permettono ai ricercatori di pensare fuori dagli schemi e prendono in considerazione modelli di business e investimenti, accanto a questioni scientifiche. Il prossimo passo per Ru4EYE è garantire investimenti per la tecnologia PACT. In collaborazione con la start-up RECORNEA, hanno in programma di sviluppare ulteriormente la tecnologia per l’applicazione clinica. I finanziamenti europei, se concessi, potrebbero diventare centrali per la progettazione di un protocollo di trattamento, realizzando la sua completa dimostrazione preclinica e avviando lo studio clinico corrispondente, per portare nelle cliniche la strategia PACT a base di rutenio per il trattamento del melanoma uveale.

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