Individuati alcuni fattori di resistenza alle terapie oncologiche

La scoperta della nuova proteina associata alla resistenza potrebbe aprire la strada all’individuazione di nuovi bersagli terapeutici

Si chiama COT o MAP3K8 il gene cruciale per lo sviluppo del melanoma e per la sua capacità di resistere ai trattamenti scoperto dai ricercatori di un consorzio tra il Dana-Farber Cancer Institute, il Broad Institute di Harvard e il MIT, che riportano i loro risultati sulle pagine della rivista Nature.

“Nel caso del melanoma, così come in molti altre neoplasie, esiste un’estrema necessità di avere una comprensione dei meccanismi di resistenza, che ci permetterebbe una più intelligente progettazione dei farmaci per il loro trattamento, in modo da arrivare a una risposta clinica più duratura”, ha spiegato Levi Garraway, oncologo della Dana-Farber e dell’Harvard Medical School, nonché autore senior dello studio. “Il nostro lavoro fornisce un metodo per affrontare questo problema non solo per il melanoma, ma per ogni tipo di tumore”.

Più della metà di tutti i casi di melanoma sono associati a mutazioni in un gene critico chiamato B-RAF, che pur non alterando in modo significativo il genoma, lo rende tuttavia dipendente da specifici segnali di crescita. Recenti test sui farmaci che sfruttano questa dipendenza, noti come inibitori di RAF, hanno rivelato che i tumori sono infatti suscettibili a questi inibitori, almeno inizialmente. Tuttavia, la maggior parte dei tumori evolve velocemente verso una forma in grado di resistere agli effetti dei farmaci.

Per analizzare le basi di questa resistenza, Garraway e colleghi hanno applicato un approccio sistematico che coinvolge centinaia di differenti proteine denominate chinasi. Queste hanno un ruolo cruciale nella crescita sia delle cellule normali sia di quelle cancerose. Da un esteso screening di oltre 600 di queste proteine si è riusciti a individuare quelle che permettono alle cellule sensibili ai farmaci di sviluppare resistenza. In particolare, l’attenzione è stata catturata dalla proteina COT, o MAP3K8, finora mai implicata nello sviluppo di tumori nell’essere umano, ma nota per la sua capacità di scatenare segnali cellulari simili a quelli della B-RAF, che agiscono in cascata nella via biochimica della chinasi MAP.

Cercando cellule cancerose umane che esibissero sia mutazioni B-RAF sia elevati livelli di COT, i ricercatori hanno individuato cellule “doppio-positive”, dimostrando che esse sono in effetti resistenti agli effetti degli inibitori di RAF.