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Nove i segni molecolari dell’invecchiamento incipiente


Instabilità genomica e proteomica, accorciamento dei telomeri, alterazioni epigenetiche e mitocondriali, senescenza cellulare: sono alcuni dei marcatori fondamentali associati all’invecchiamento degli animali, in particolare dei mammiferi. Lo afferma una nuova review che traccia lo stato dell’arte delle conoscenze scientifiche sull’invecchiamento e la longevità, sfatando anche alcune diffuse convinzioni, come l’utilità del consumo degli antiossidanti.

Il segreto per vivere a lungo non è semplicemente consumare antiossidanti in quantità o mantenere una dieta a basso apporto calorico. Negli studi sulla longevità, e soprattutto nella divulgazione dei loro risultati, regna una certa confusione, ed è per questo che la rivista “Cell” pubblica ora unareview – a firma di Maria Blasco e Manuel Serrano, del Centro nazionale spagnolo per la ricerca sul cancro (CNIO), Carlos López-Otín, dell’Università di Oviedo  (CNIO), e Linda Partridge, del Max-Planck-Institut per la Biologia dell’invecchiamento a Colonia, in Germania, e Guido Kroemer dell’Università Paris Descartes, in Francia – che cerca di fornire un quadro sistematico delle conoscenze scientifiche in questo campo, così come avvenne nel 2000 per il tumore con gli Hallmarks of Cancer, un lavoro pubblicato sulla stessa rivista e diventato celebre.

Il riferimento non è casuale, perché, come si legge nel documento, “L’attuale situazione della ricerca sull’invecchiamento mostra diversi parallelismi con la ricerca sul cancro dei decenni passati”. Il primo fra tutti è di natura genetica: l’invecchiamento è il risultato di un accumulo di danni al DNA che dura tutta la vita, e vale lo stesso per i processi che causano il cancro, il diabete, le malattie cardiovascolari e quelle neurodegenerative, come l’Alzheimer.

“Il campo della ricerca sull’invecchiamento finora è stato più ricco di teorie che di prove sperimentali”, ha spiegato Blasco. “Questa review non discute le teorie bensì le prove molecolari e genetiche. Lo studio individua così nove segni caratteristici, o hallmark, che rappresentano un denominatore comune dell’invecchiamento in tutti gli

animali, con particolare riferimento ai mammiferi”.

I primi due hallmarkinfatti riguardano specificamente l’instabilità genomica, a carico sia del DNA nucleare sia di quello mitocondriale, prodotta dall’insieme di danni quali mutazioni e delezioni a carico dei geni, o dal logoramento e dall’accorciamento dei telomeri, le parti terminali dei cromosomi con funzione protettiva. Altri problemi riguardano il livello epigenetico, relativo cioè ai meccanismi che regolano l’attivazione o il silenziamento dei geni, tramite il processo biochimico di metilazione.

Dal genoma si passa poi al proteoma, l’insieme delle proteine necessarie alla vita delle cellule. Il processo d’invecchiamento è legato infatti anche alla perdita di stabilità del proteoma e al malfunzionamento dei meccanismi che garantiscono la sintesi e la conformazione corrette delle proteine.
Un altro grande capitolo riguarda la disregolazione dei meccanismi che sovrintendono alla corretta percezione del fabbisogno di nutrienti da parte dell’organismo e dei successivi processi di sintesi delle biomolecole, che coinvolgono essenzialmente i mediatori dell’ormone della crescita, come il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1). Le ricerche dimostrano che i cammini di segnalazione anabolica accelerano l’invecchiamento e che per converso la restrizione calorica ha l’effetto di prolungare la vita di quasi tutti gli organismi eucarioti studiati.

Anche la funzionalità dei mitocondri, gli organelli deputati alla respirazione cellulare, ha una profonda correlazione con l’invecchiamento, per effetto di meccanismi ancora da appronfondire. Cruciale in questo ambito è la teoria dell’invecchiamento connesso ai radicali liberi mitocondriali, secondo cui la progressiva perdita di funzionalità dei mitocondri dovuta al progredire dell’età determina un aumento dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS), che a loro volta causano un ulteriore deterioramento mitocondriale e un danno cellulare globale.

Negli ultimi cinque anni, però, la teoria è stata messa in discussione: i radicali liberi sono sicuramente dannosi se presenti in grandi quantità, ma la loro presenza ha anche un effetto protettivo. E soprattutto, non esistono prove sperimentali che il consumo di antiossidanti, propagandato come un metodo per combattere i radicali liberi, porti a un prolungamento della vita.

Gli ultimi tre capisaldi dell’invecchiamento, infine, riguardano la cellula. Un fenomeno caratteristico è quello della senescenza cellulare, definita come l’arresto del ciclo della cellula accompagnato da una modificazione fenotipica, che ancora non è stato caratterizzato completamente. Gli studi condotti finora portano alla conclusione che si tratta di un processo causato dall’accorciamento dei telomeri ma anche da stimoli diversi che accompagna l’invecchiamento dell’organismo ma che non riguarda tutti gli organi e i tessuti. 

Una delle caratteristiche più ovvie dell’invecchiamento è anche la perdita di capacità rigenerativa dei tessuti, legata all’esaurimento delle cellule staminali: con l’aumentare dell’età si verifica per esempio una diminuzione dell’emopoiesi, che si manifesta con una diminuzione nel numero di cellule immunitarie adattative. Questo fenomeno, noto come immunosenescenza, ha come riflesso l’aumento del rischio di anemia e di tumori del sangue. A interessare le cellule nel loro complesso durante l’invecchiamento vi è anche il deterioramento delle segnalazioni intercellulari, siano esse di natura endocrina, neuroendocrina o neuronale, che ha come effetto più evidente una maggiore tendenza all’infiammazione dei tessuti.

La biologia dell’invecchiamento è una branca della scienza ancora relativamente giovane, e diversi aspetti studiati finora sono ancora poco chiari o controversi. Questa review è una visione d’insieme che può servire come base per indirizzare le nuove ricerche.

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