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Nobel per la medicina 2017 ai ritmi circadiani

Il Nobel per la medicina o la fisiologia quest’anno ha premiato le ricerche di Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young sui ritmi circadiani.

L’Assemblea dei Nobel al Karolinska Institut ha assegnato il Nobel per la medicina o la fisiologia di quest’anno a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young. I tre ricercatori, tutti statunitensi, sono stati premiati per “le loro scoperte sui meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano”.

Jeffrey C. Hall è nato nel 1945 a New York. Ha conseguito il dottorato nel 1971 all’Università di Washington di Seattle, e si è poi specializzato al California Institute of Technology di Pasadena. Ha quindi lavorato alla Brandeis University a Waltham e successivamente all’Università del Maine.

Michael Rosbash è nato nel 1944 a Kansas City. Ha conseguito il titolo di dottorato nel 1970 al Massachusetts Institute of Technology Sucessivamente ha lavorato all’Università di Edimburgo in Scozia e quindi alla Brandeis University a Waltham, negli Stati Uniti.

Michael W. Young è nato nel 1949 a Miami. Ha conseguito il dottorato presso l’Università del Texas ad Austin nel 1975. Ha quindi lavorato alla Stanford University a Palo Alto. Dal 1978 è alla Rockefeller University di New York.

L’orologio biologico è coinvolto in molti aspetti della fisiologia di tutti gli organismi multicellulari, dal ritmo sonno-veglia, ai tempi di rilascio di numerosi ormoni.

Negli anni settanta Seymour Benzer e Ronald Konopka dimostrarono che mutazioni in un gene sconosciuto erano in grado di interrompere il regolare ritmo circadiano nel moscerino della frutta, mostrando così che i ritmi circadiani hanno una base genetica.

Nel 1984, Jeffrey Hall e Michael Rosbash, che lavoravano in stretta collaborazione alla Brandeis University di Boston, e Michael Young della Rockefeller University a New York, riuscirono a isolare il gene coinvolto. Jeffrey Hall e Michael

Rosbash hanno poi a scoperto che PER, la proteina codificata da quel gene, si accumula durante la notte e viene degradata durante il giorno. Così, i livelli della proteina PER oscillano su un ciclo di 24 ore, in sincronia con il ritmo circadiano.

Ai ritmi circadiani il Nobel per la medicina 2017
Il meccanismo di feedback che controlla i livelli della proteina chiave dei ritmi circadiani (Cortesia Nobel Foundation)

L’obiettivo successivo era capire in che modo queste oscillazioni circadiane vengono generate e sostenute.

Jeffrey Hall e Michael Rosbash ipotizzarono e poi dimostrarono che la proteina PER blocca l’attività del gene attraverso un circuito di feedback inibitore; in questo modo la proteina PER poteva impedire la propria sintesi e quindi regolare il proprio livello in un continuo ciclo ciclico.

Mancavano però alcuni pezzi del puzzle. Per bloccare l’attività del gene, la proteina PER – prodotta nel citoplasma – deve raggiungere il nucleo cellulare, dove si trova il DNA, e il meccanismo non era affatto chiaro.

Ai ritmi circadiani il Nobel per la medicina 2017
Il meccanismo di penetrazione della proteina PER nel nucleo (Cortesia Nobel Foundation)

Nel 1994 Michael Young scoprì un secondo gene coinvolto nell’orologio biologico, il gene che codifica la proteina TIM, anch’essa necessaria per un normale ritmo circadiano. Young ha in particolare dimostrato che quando TIM si lega a PER, le due proteine sono in grado di entrare nel nucleo cellulare bloccando l’attività del gene che controlla il ritmo circadiano, attraverso il ciclo di feedback inibitore.

Questo meccanismo di feedback spiegava come emerge l’oscillazione dei livelli cellulari delle proteine coinvolte, ma restava ancora da capire che cosa regolasse la frequenza delle oscillazioni.

Seymour Benzer e Michael Young hanno quindi identificato un altro gene, che attraverso la proteina DBT ritarda l’accumulo della proteina PER. La scoperta ha fornito informazioni su come una oscillazione è regolata in modo più strettamente corrispondente a un ciclo di 24 ore.

In questo modo Hall, Rosbash e Young hanno definito i principi fondamentali del funzionamento dell’orologio biologico, permettendo la scoperta, negli anni successivi di altri componenti molecolari che permettono la stabilità del meccanismo, la sua sincronizzazione con il ciclo giorno/notte, e la differenziazione dei ritmi con cui l’orologio biologico concorre al rilascio dei diversi ormoni .

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