Adrenololeucodistrofia: una terapia genica per rallentarne lo sviluppo

I pazienti trattati in uno studio pilota hanno manifestato un miglioramento neurologico e un ritardo nella progressione della malattia paragonabile a quello ottenuto con il trapianto di midollo

In uno studio pilota durato due anni, un gruppo di ricerca internazionale è riuscito a rallentare la manifestazione e la progressione dei sintomi della adrenoleucodistrofia utilizzando un vettore lentivirale per introdurre un gene terapeutico nelle cellule ematiche dei pazienti.

Per quanto siano necessari ulteriori studi su un maggior numero di pazienti, questi risultati inducono i ricercatori a ritenere che il ricorso a questi vettori sia promettente per un’ampia gamma di patologie.

Resa famosa dal film L’olio di Lorenzo, l’adrenoleucodistrofia è causata da mutazioni del gene X-ALD, localizzato sul cromosoma X: in genere solo i maschi presentano i sintomi, mentre le femmine, a parte alcune eccezioni, sono portatrici sane.

La malattia colpisce principalmente il sistema nervoso con la distruzione progressiva della mielina, la sostanza che riveste le cellule nervose, e le ghiandole surrenali con la conseguente carenza di alcuni ormoni. La forma più comune della malattia colpisce i bambini a partire dai 6-8 anni, con un esito fatale in genere prima dell’adolescenza.

Lo studio, pubblicato su “Science”, è stato condotto da ricercatori dell’Università Paris-Descartes, del Deutsches Krebsforschungszentrum ad Heidelberg e di altri centri di ricerca con il finanziamento dell’ INSERM, della European Leukodystrophy Association, dell’Association Française contre les Myopathies e della Stop ALD Foundation.

I vettori lentivirali sono stati ottenuti da una versione disattivata del virus dell’immunodeficienza umana HIV. “Questa è la prima volta che siamo stati in grado di utilizzare con successo un vettore lentivirale HIV-derivato per la terapia genica nell’uomo; inoltre è la prima volta che una gravissima malattia cerebrale è stata efficacemente trattata con la terapia genica. Abbiamo dimostrato che il vettore lentivirale HIV-derivato opera nel modo in cui abbiamo sperato da tanti anni”, ha commentato Patrick Aubourg, che ha coordinato la ricerca.

Il trapianto di midollo osseo è in grado di rallentare la progressione della malattia, in quanto esso contiene cellule che si sviluppano in cellule capaci di produrre mielina, ma la procedura si scontra con la difficoltà di trovare donatori compatibili. La correzione delle cellule staminali ematiche presenti nel midollo osseo del paziente può dunque offrire un’alternativa quando non siano disponibili donatori adatti.

“I vettori lentivirus HIV-derivati permettono l’espressione del gene terapeutico in linea di principio per tutta la vita, dato che lo inseriscono nei cromosomi, nel genoma. Quindi le cellule che derivano dalle cellule inizialmente corrette, nello specifico cellule staminali, continueranno a esprimere il gene terapeutico”, spiega Aubourg.

Nello studio, da due pazienti sono state asportate cellule staminali ematiche poi corrette geneticamente grazie a questi vettori che trasportavano una copia funzionale del gene ALD. Le cellule così modificate sono state poi reinfuse nei pazienti, precedentemente sottoposti a un trattamento per la distruzione del loro midollo osseo. A distanza di due anni, nel sangue di entrambi i pazienti erano ancora rilevabili le proteine ALD sane. I pazienti hanno anche manifestato un miglioramento neurologico e un ritardo nella progressione della malattia paragonabile a quello ottenuto con il trapianto di midollo.

In particolare la proteina ALD funzionale è risultata espressa dal 15 per cento delle cellule ematiche, una percentuale bassa ma sufficiente a rallentare la malattia. “Questa percentuale di correzione non è sufficiente in tutte le malattie. C’è ancora molto lavoro da fare per rendere questo vettore più potente, meno complesso e meno costoso. Questo è solo l’inizio”, ha concluso Aubourg.

La terapia genica non è esente da rischi. E’ infatti possibile che in casi sfortunati la sua azione disturbi la biologia della cellula e il paziente sviluppi una leucemia, un’evenienza avvenuta in altri trial clinici condotti in passato che aveva posto la terapia genica al centro di roventi polemiche. “Anche il vettore lentivirus HIV-derivato presenta questo rischio, anche se il progetto del vettore rende i pazienti meno suscettibili a questo effetto collaterale”, ha osservato Aubourg.