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Riserva ovarica e gene guardiano: FOXO3


La sovraespressione del gene FOXO3 in femmine di topo consente di incrementare la fertilità, aumentando il numero di follicoli ovarici: lo ha dimostrato una nuova ricerca su esemplari animali transgenici, confermando e chiarendo il ruolo di questo gene nella conservazione della riserva ovarica dei mammiferi. In prospettiva, il risultato potrebbe avere importanti ricadute anche per gli studi sull’infertilità nell’essere umano  Le femmine di topo, come di quelle di tutti i mammiferi, nascono con un pool predefinito di follicoli primordiali, che costituisce la “riserva ovarica” che va riducendosi gradualmente durante la vita fertile con i successivi cicli di ovulazione.

Una nuova ricerca condotta nell’ambito della collaborazione tra il Laboratorio di genetica dei National Institutes of Health (NIH) a Baltimora, l’INSERM – Université de Paris Descartes e il Centro di ricerca genomica dell’Associazione Cante di Montevecchio Onlus ha dimostrato che, in topi transgenici, la sovraespressione del gene FOXO3 può incrementare la capacità riproduttiva degli animali.

Secondo quanto riferito nell’articolo apparso su “Nature Communications” a prima firma di Emanuele Pelosi, il gene FOXO3, che codifica per la proteina Foxo3, è fondamentale per il mantenimento della riserva ovarica a lungo termine, anche se il suo meccanismo di controllo è in gran parte sconosciuto. Alcuni studi in passato hanno dimostrato che silenziando questo gene si induce un’attivazione incontrollata dei follicoli primordiali, che esaurisce nel giro di breve tempo, circa 15 settimane, la riserva ovarica delle femmine di topo, rendendole sterili.

Follicoli ovarici al microscopio: si distinguono gli ovociti in fase di sviluppo (arancione scuro) immersi nel liquido follicolare (arancione chiaro) all’interno dell’antro follicolare, circondato da cellule della granulosa (rosso). (© Steve Gschmeissner/Science Photo Library/Corbis)
Dal punto di vista biochimico, Foxo3 è un fattore di trascrizione, cioè una proteina che ha il compito di facilitare la “copiatura” di un gene da parte dell’RNA messaggero. La sua attivazione è regolata dal processo di fosforilazione, che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosfato alla molecola: la forma non fosforilata è attiva nel nucleo come fattore di trascrizione; quella fosforilata viene trasportata nel citoplasma e perde la sua funzione. Un meccanismo cruciale per l’ovulazione è che il traspsorto nel citoplasma di Foxo3 coincide con il reclutamento dei follicoli.

In quest’ultima ricerca, Pelosi e colleghi hanno studiato un ceppo di topi transgenici in cui il gene FOXO3 mancava dei siti di fosforilazione ed era perciò costantemente attivo nel nucleo. Questi animali mostravano una fertilità maggiore rispetto agli animali con gene non modificato: il loro numero di follicoli era più alto e, coerentemente, rimanevano relativamente bassi i livelli di gonadotropine, che subiscono invece un aumento quando la riserva ovarica va esaurendosi.

Questi risultati corroborano quindi l’ipotesi di un ruolo cruciale di FOXO3 e della corrispondente proteina nella regolazione della capacità riproduttiva dei topi e vanno a incrementare le conoscenze sui problemi di fertilità connessi alla scarsa riserva ovarica anche nell’essere umano.

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