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Nuovo meccanismo di espressione di geni


In uno studio sulle cause di una malattia neurodegenerativa è stato scoperto un meccanismo con cui un gene è in grado di produrre due proteine a partire da una stessa sequenza di RNA messaggero. Questa doppia funzionalità è legata alla presenza di una particolare sequenza che crea sull’RNA un possibile secondo punto di partenza per i ribosomi che assemblano le proteine. La scoperta dà il via alla ricerca di altri geni bifunzionali e apre le porte a nuove strategie terapeutiche per la malattia .

Per la prima volta è stata dimostrata l’esistenza di un gene che codifica due proteine distinte sfruttando una stessa sequenza di RNA messaggero. La scoperta – fatta da un gruppo di ricerca dell’Università di Chicago epubblicata sulla rivista “Cell” – identifica un meccanismo sconosciuto nell’espressione genica umana e apre la porta a nuove strategie terapeutiche per una malattia neurologica che per ora non può essere curata.
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Da tempo è noto che singoli geni possono codificare per più varianti proteiche, ma nei casi finora osservati questi differenti prodotti erano sempre mediati da distinte sequenze di RNA messaggero (mRNA), differenziatesi fra loro durante il processo di maturazione dell’mRNA stesso. “Questo è il primo esempio di un meccanismo in cui, in un organismo superiore, un gene crea due proteine dalla stessa trascrizione mRNA”, dice Christopher M. Gomez, che ha diretto lo studio. “Rappresenta un cambiamento di paradigma nella nostra comprensione di come i geni codificano proteine.”

La scoperta è stata fatta nel corso di una ricerca sull’atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), una malattia neurodegenerativa che porta i pazienti a perdere lentamente il coordinamento muscolare. In precedenza, studi sull’uomo avevano identificato la causa in una mutazione nel gene CACNA1A, che codifica una proteina dei canali del calcio dei neuroni, senza però riuscire a chiarire i meccanismi biologici alla base della manifestazione della malattia, dato che quei canali apparivano funzionanti anche nei pazienti con questa forma di atassia.
Gomez e colleghi hanno esaminato un frammento proteico, chiamato α1ACT, che fluttua liberamente nel canale del calcio ed era poco studiato. Cercando di capire da dove provenisse, i ricercatori hanno scoperto che α1ACT  è generato dalla stessa sequenza di mRNA che produce il canale del calcio CACNA1A.

Questo fenomeno è legato alla presenza nell’mRNA di una sequenza particolare, il sito interno di entrata del ribosoma (IRES), che normalmente si trova all’inizio del filamento di mRNA. In questo caso invece il sito risultava collocato al centro, così da creare una seconda posizione di attacco per i ribosomi, le macchine cellulari che leggono l’mRNA e sulla base delle instruzioni codificatevi producono materialmente la proteina.

Studiando quindi la funzione svolta dall’α1ACT normale gli scienziati hanno scoperto che agisce da fattore di trascrizione che potenzia la crescita di specifiche cellule cerebrali. Dai test effettuati in vitro e su un modello animale, la versione mutata di α1ACT osservata nelle persone con atassia SCA6 sembra invece essere tossica per i neuroni.

L’identificazione del meccanismo permette di sviluppare nuove strategie per combattere la malattia attraverso l’inattivazione della forma mutata di α1ACT. Ma la scoperta ha anche una portata più generale, aprendo la porta alla ricerca di altri esempi di geni umani dotati di analoghi siti IRES, che permettono loro di essere “bifunzionali”.

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