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Sindrome di Down: come è possibile disattivare il cromosoma in più


Il terzo cromosoma 21, responsabile della sindrome di Down, può essere silenziato usando un gene a RNA, denominato XIST, che normalmente ha la funzione di inattivare uno dei due cromosomi X nell’embrione di sesso femminile. Lo ha dimostrato una ricerca in vitro su cellule staminali pluripotenti derivate da soggetti affetti dalla sindrome, aprendo la strada a una migliore comprensione dei meccanismi patologici della cellula con trisomia. Rispetto a cellule non trattate, il silenziamento consente di correggere alcuni schemi di crescita e differenziazione cellulari anomali.

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista “Nature” a firma di Jeanne Lawrence e colleghi dimostra che in una coltura cellulare, utilizzata come modello in vitro della patologia, è possibile silenziare il cromosoma sovrannumerario responsabile della sindrome di Down. Il risultato rappresenta un decisivo progresso nella conoscenza della biologia di base della sindrome e apre la strada, in prospettiva, a una terapia in grado di cambiare il corso della malattia.
La sindrome di Down è causata dalla presenza di una terza copia del cromosoma 21 invece delle due normali. Rappresenta circa la metà dei casi di trisomia nei nuovi nati ed è la prima causa di deficit intellettivo in termini numerici. Oltre a ciò, nei soggetti affetti si riscontrano spesso altri disturbi e patologie, quali malformazioni dell’apparato cardiovascolare, deficit nell’emopoiesi e malattia di Alzheimer a esordio precoce.

Nel loro studio, Lawrence e colleghi hanno utilizzato le potenzialità di uno specifico gene a RNA denominato XIST (da X-inactivation gene). Nel corso di alcuni studi si è osservato che questo gene, nella fase embrionale, viene prodotto solo da uno dei due cromosomi X presenti nell’embrione di sesso femminile, quello destinato a essere silenziato. L’XIST agisce infatti inducendo cambiamenti nella molecola di eterocromatina, costituita da genoma non codificante, e altri cambiamenti strutturali che portano questo cromosoma a mutarsi in una sua forma inattiva denominata corpo di Barr, evitando che vi sia un’espressione duplicata di geni situati sui due cromosomi X.

Dall’osservazione dei meccanismi fisiologici di silenziamento di cromosomi è venuta l’idea di introdurre, tramite un enzima, lo stesso gene in cellule staminali pluripotenti in coltura derivate da pazienti affetti da sindrome di Down. E in effetti, il risultato ha confermato questa intuizione: l’RNA agisce rivestendo la copia sovrannumeraria del cromosoma 21, silenziando i geni presenti in essa.

Confrontando le cellule trattate con quelle non trattate, gli autori hanno notato che questo processo di silenziamento ha un effetto notevole sulla funzionalità delle cellule poiché è in grado di correggerne gli anomali schemi di crescita e di differenziazione tipici delle cellule di soggetti con sindrome di Down.

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