Diabete e insulina: il topo potrebbe essere un buon modello

Una proteina chiave che media l’azione dell’insulina nell’essere umano ma non nel topo: è questa la scoperta riportata sulla rivista “Science” che in futuro potrebbe avere notevoli implicazioni per la comprensione del metabolismo del glucosio e della fisiopatologia del diabete.

Nelle fasi precoci di sviluppo del diabete di tipo 2 viene compromessa la capacità dell’insulina di stimolare l’assorbimento di glucosio dal sangue. I muscoli sono il tessuto maggiormente responsabile di tale assorbimento, che viene incrementato grazie all’insulina, che attiva il trasportatore GLUT4 sulla superficie cellulare. Questa caratteristica azione dell’insulina è comune a tutti i vertebrati e il macchinario molecolare che ne è alla base è simile in tutti i mammiferi.

Durante il digiuno, quando la concentrazione di insulina in circolo è bassa, il GLUT4 viene sequestrato dalla membrana plasmatica, limitando l’entrata del glucosio nella cellula. Dopo i pasti, un incremento nella concentrazione di insulina induce l’espressione del trasportatore GLUT4 sulla superficie della cellula per facilitare l’assorbimento e l’immagazzinamento del glucosio.

Come altre proteine che entrano ed escono dalla superficie cellulare, il GLUT4 viene “internalizzato” in corrispondenza della membrana plasmatica nelle vescicole endosomiali tramite endocitosi. Tuttavia, a differenza della maggior parte delle proteine riciclabili, il GLUT4 endosomiale è il bersaglio di una specifica popolazione di piccole vescicole che rimangono in attesa di essere indirizzate verso la superficie cellulare in risposta all’insulina.

Queste vescicole d’immagazzinamento sono presenti soltanto nel tessuto muscolare e in quello adiposo. Sebbene siano stati fatti notevoli progressi per la comprensione dei canali di comunicazione intracellulari dell’insulina che controllano il trasferimento del GLUT4, gli specifici meccanismi di trasporto attraverso la membrana rimangono scarsamente compresi.

Frances Brodsky e colleghi dell’Università della California a San Francisco hanno concentrato i loro studi sul ruolo della CH22, un costituente del complesso proteico chiamato clatrina, nel trasporto del GLUT4. La clatrina è il principale componente di un rivestimento delle vescicole coinvolte nei processi di trasporto trans-membrana.


Nell’essere umano il gene per il CHC22 viene espresso in modo selettivo nei muscoli, mentre nel topo è uno pseudogene, e perciò non viene espresso affatto. A differenza del gene simile CHC17, che viene espresso in modo ubiquitario e che partecipa al processo di endocitosi, il CHC22 partecipa a specifici meccanismi di trasporto attraverso le membrane per il GLUT4.

Il lavoro inoltre sottolinea la possibilità che la presenza di vescicole alterate possa contribuire alla fisiopatologia del diabete, indipendentemente da una segnalazione deficitaria dell’insulina. La circostanza è stata verifocata da uno studio di ricercatori di Harvard, che hanno collaborato allo studio e che hanno prodotto topi in grado di esprimere il CHC22 nei muscoli e nelle ossa. Tali topi mostravano infatti segni di diabete, poiché la proteina altera il normale meccanismo di trasporto da parte del GLUT4, che normalmente funziona senza CHC22.