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Invecchiamento: una proteina con funzioni di ‘controller molecolare’

La copertina di Science, del 5 marzo, mostra la Drosophila protagonista dello studio

Gli scienziati della University of California, San Diego School of Medicine, hanno identificato una proteina chiamata Sestrina che ha funzione di inibitore naturale dell’invecchiamento e di patologie legate all’età nel moscerino della frutta. Essi hanno inoltre dimostrato che le Sestrine, la cui struttura e funzione biochimica sono identiche tra le drosophile e gli esseri umani, è il necessario controller centrale dell’invecchiamento e metabolismo.
Il lavoro, guidato da Michael Karin, PhD, Distinguished Professor of Pharmacology del laboratorio UCSD di Regolazione Genica e trasduzione del segnale, è la copertina del 5 marzo della rivista Science.
Le sestrine sono piccole proteine che vengono prodotte in quantità elevate quando le cellule si trovano sotto stress. La funzione delle Sestrine, tuttavia, era poco nota fino a quando il gruppo di Karin ha scoperto che queste proteine funzionano come attivatori di AMP-dependent protein chinasi (AMPK), e gli inibitori di TOR (Target of Rapamycin). AMPK e TOR sono due proteine chiave come regolatore centrale dell’invecchiamento e il metabolismo in una varietà di organismi modello, tra cui il Caenorhabditis elegans, il moscerino della frutta Drosophila melanogaster e mammiferi.

Provette con drosophile dentro

L’AMPK è attivata in risposta alla restrizione calorica, una condizione che rallenta l’invecchiamento, mentre TOR è attivata in risposta a un eccesso di alimentazione, una condizione che accelera l’invecchiamento. L’attivazione di AMPK inibisce la TOR, e farmaci che attivano AMPK o inibiscono la TOR possono ritardare l’invecchiamento in vari modelli organici compresi i mammiferi. Ma come il corpo mantenesse l’attività di queste due proteine in equilibrio per prevenire l’invecchiamento precoce era sconosciuto. Inoltre, la presenza di tre geni differenti che codificano le Sestrine nei mammiferi rendeva difficile l’individazione della loro esatta funzione fisiologica.
Utilizzando varie tecniche di genetica, il primo autore dello studio, Jun Hee Lee, ha disattivato il gene codificante la Sestrina nella Drosophila ed ha trovato che, nonostante le mosche che mancavano di questo gene non ha mostrato alcuna alterazione nello sviluppo, l’iperattività di AMPK e TOR erano sorprendenti .

“Sorprendentemente, tra le patologie causate dalla carenza di Sestrina spiccavano l’accumulo di trigliceridi, aritmia cardiaca e la degenerazione muscolare che si sono verificati in età piuttosto precoci”, ha detto Karin. “Queste patologie sono sorprendentemente simili ai disturbi principali di sovrappeso, insufficienza cardiaca e perdita di massa muscolare che accompagnano l’invecchiamento negli esseri umani.”

Lee e i colleghi di studio dell’Università della California di San Diego e il Sanford-Burnham Institute di La Jolla, in California, hanno continuato a dimostrare che somministrando farmaci che attivano l’AMPK o inibirvano la TOR proteggevano contro la maggior parte dei sintomi da invecchiamento precoce, sintomi quindi degenerativi. I ricercatori hanno anche scoperto che l’eccesso di attivazione della TOR accelera l’invecchiamento del cuore e muscoli scheletrici interrompendo un importante processo di “controllo qualità” chiamato autofagia. L’autofagia permette alle cellule di liberarsi e di sostituire i mitocondri danneggiati, le centraline energetiche di tutte le cellule, in particolare muscolari. Tuttavia, quando invecchiano, i mitocondri producono alte concentrazioni di ROS, o radicali liberi, che possono provocare danni tissutali.

Karin ha spiegato che il processo di autofagia – che contrasta l’invecchiamento – permette la sostituzione dei mitocondri vecchi e deteriorati con mitocondri nuovi. I moscerini carenti di sestrine, invece, hanno mostrato un accumulo di mitocondri danneggiati e ROS diversi giorni prima della rilevazione della degenerazione muscolare. La vitamina E, somministrata a questi moscerini, un antiossidante che neutralizza i radicali liberi, ha impedito la degenerazione muscolare prematura e insufficienza cardiaca.

Nei lavori futuri, il gruppo di Karin intende esaminare il ruolo delle sestrine nei mammiferi, come controllano l’invecchiamento e il metabolismo, e se i difetti di espressione delle sestrine forniranno la spiegazione di alcune delle malattie degenerative legate all’età attualmente inspiegate.

“Forse un giorno saremo in grado di utilizzare analoghe Sestrine per prevenire problemi tissutali legati all’invecchiamento, così come il trattamento di una serie di malattie degenerative, la cui incidenza aumenta con l’età, tra sarcopenia e la malattia di Alzheimer”, ha detto Karin.

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