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HIV: cronologia di una lunga ricerca.

Il virus maturo lascia la cellula ospite

Il virus maturo lascia la cellula ospite

Il CNR, il 2 aprile 2009 dava questa notizia:
“Roma, 2 apr. – Nuove speranze per combattere il virus dell’Hiv, responsabile dell’Aids, arrivano da una piccola molecola scoperta da ricercatori del laboratorio di Virologia molecolare diretto da Giovanni Maga presso l’istituto di Genetica molecolare del Consiglio nazionale delle ricerche di Pavia (Igm – Cnr), in collaborazione con il laboratorio di Chimica farmaceutica dell’università di Siena, diretto da Maurizio Botta.

Si tratta di una molecola farmacologicamente attiva, in grado di bloccare l’infezione poichè diretta contro un “enzima cellulare”, a differenza della terapia attuale che si basa invece su farmaci diretti contro “enzimi virali”. I risultati della ricerca, pubblicati sulla rivista Journal of Medicinal Chemistry dell’American Chemical Society, “dimostrano, per la prima volta – spiega Giovanni Maga dell’Igm – Cnr – che un farmaco diretto contro un enzima cellulare è in grado di bloccare l’infezione da Hiv. La terapia attuale anti – Aids si basa su farmaci diretti contro enzimi virali”. I quali, però, hanno la tendenza a modificare la loro struttura durante la terapia, diventando resistenti ai farmaci utilizzati.

“Gli enzimi cellulari, invece – continua il ricercatore – hanno una capacità molto inferiore di mutare, perciò un farmaco diretto contro un enzima della cellula avrebbe più probabilità di conservare la sua efficacia anche per tempi lunghi di terapia”.


Si parla quindi di brevettare una molecola che blocca la replicazione virale.

l successo scientifico della molecola è legato ad un nuovo fronte di attacco contro l`Hiv: bloccandone la replicazione il virus non riesce a “saccheggiare” le cellule sane. L`obiettivo è l`enzima DDX3 del quale l`agente virale si serve per colonizzare e infettare le cellule vicine. Un meccanismo che inizia con l`aggressione, di solito al linfocita del sangue, e continua assorbendo tutte le risorse della cellula-vittima. È allora che il predatore duplica il proprio genoma e produce nuovi virioni.

Come in un film di fantascienza, una volta concluso il lavoro, i virus neonati escono dalla cellula, che esaurite le sue energie, muore. Per aiutarsi in questo processo il virus utilizza alcuni enzimi cellulari obbligandoli alla produzione di nuove particelle virali. “Uno di questi enzimi è la proteina cellulare DDX3 – spiega Giovanni Maga – che normalmente interviene nella produzione delle proteine cellulari, facilitando il flusso di informazione genetica tra il nucleo (dove l`informazione viene custodita) e il citoplasma (dove l`informazione viene tradotta in nuove proteine)”. Il virus Hiv interrompe le trasmissioni normali della cellula e fa sì che DDX3 trasporti solo l`informazione genetica virale, per massimizzare la produzione di proteine virali a scapito di quelle cellulari. La molecola prodotta nei laboratori italiana blocca questo processo e depotenzia il virus.

La società che ha acquisito i diritti, la ViroStatics, spera entro un anno di arrivare alla sperimentazione sull`uomo. Un lavoro al quale continueranno a partecipare i ricercatori italiani con studi di approfondimento sui bersagli enzimatici delle molecole.  “Questa – commentano gli scienziati italiani – è la storia di un nuovo successo che vede protagonista la buona ricerca scientifica condotta dai nostri atenei e dal Cnr, riconosciuta anche dal ministero dell`Istruzione, università e ricerca con un incremento, per l`Università, del Fondo di finanziamento ordinario per il 2009 di circa 10 milioni di euro e lo sblocco, per il Cnr, delle assunzioni, che porterà nel prossimo triennio al reclutamento di molte nuove e giovani professionalità”.


Ma come interagiscono virus e cellula? Come avviene il contagio?

Il processo di interazione con gli endosomi minimizza l’esposizione superficiale degli epitopi virali, porzioni di macromolecole rilevate dal sistema immunitario, durante la fusione.

I meccanismi con cui l’HIV infetta una cellula sono stati chiariti grazie a uno studio ora pubblicato sull’ultimo numero della rivista “Cell”.

Secondo quanto riferito nell’articolo firmato da Gregory Melikian e colleghi della School of Medicine dell’Università del Maryland, invece di fondersi direttamente con la membrana plasmatica sulla superficie esterna delle cellule per rilasciare il suo contenuto, l’HIV si fonde preliminarmente con gli endosomi, piccoli compartimenti legati alla membrana all’interno della cellula.

Gli endosomi si formano in un processo noto come endocitosi, mediante il quale le cellule assorbono materiale invaginando una porzione della membrana cellulare fino a formare una vescicola.

È noto che i virus che dipendono da un basso valore di pH per entrare nella cellula iniziano l’infezione per fusione con gli endosomi acidi. Nel caso dei virus indipendenti dal pH, tra cui l’HIV, i siti di penetrazione nella cellula non erano finora noti. In questo nuovo studio, Melikian e colleghi si sono basati su una serie di studi di imaging per osservare pressoché direttamente l’infezione da HIV-1.

Le immagini hanno mostrato come l’HIV-1 interagisse con i recettori sulla superficie cellulare molto prima della fusione endosomiale. Il processo consente di minimizzare l’esposizione superficiale di epitopi virali – porzioni di macromolecole che vengono rilevati dal sistema immunitario – durante la fusione, riducendo così l’efficacia degli inibitori che ricoscono tali epitopi.

La scoperta implica che i farmaci anti-HIV noti come inibitori della fusione potrebbero essere più efficaci nel bloccare l’HIV se anch’essi potessero svolgere la loro funzione all’interno delle cellule, dove avviene il processo.

“Abbiamo mostrato che la fusione dell’HIV avviene quasi esclusivamente in corrispondenza degli endosomi, è questo il varco che porta all’infezione”, ha spiegato Melikian. “Al fine di bloccare in modo efficiente gli eventi di fusione intracellulare, la prossima generazione di inibitori dell’infezione dell’HIV dovrebbe essere in grado di penetrare la membrana cellulare”.

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