La ricerca finanziata dall’UE chiarisce ulteriormente la strategia “shock-and-kill” contro HIV-1

Alcuni ricercatori italiani hanno ulteriormente approfondito la cosiddetta strategia “shock-and-kill”, con cui i geni HIV latenti possono essere “stanati” dalle cellule umane. I risultati rappresentano un significativo passo avanti per i ricercatori che studiano i mezzi per eradicare HIV-1.

Le conclusioni dello studio preclinico, pubblicate nella rivista Retrovirology, sono un risultato del progetto EPITRON (“Epigenetic treatment of neoplastic disease”), che era stato finanziato con 1,1 milioni di euro nel quadro dell’area tematica “Scienze della vita, genomica e biotecnologia per la salute” del Sesto programma quadro (6PQ).

Lo studio è stato anche in parte finanziato dal progetto Apo-Sys (“Apoptosis systems biology applied to cancer and AIDS: an integrated approach of experimental biology, data mining, mathematical modelling, biostatistics, systems engineering and molecular medicine”), sostenuto con 11 milioni di euro nell’ambito del tema Salute del Settimo programma quadro (7PQ).

Uno dei principali ostacoli all’eliminazione del virus HIV-1 dai pazienti è quello che i ricercatori chiamano la “barriera di latenza”, composta da globuli bianchi memoria, infetti ma quiescenti, come macrofagi e linfociti T (che dirigono altri immunociti) che esprimono la proteina CD4. Una cellula, per esempio, può ospitare un genoma virale dormiente che poi diventa parte dell’organismo; questo significa che l’infezione continua a ripresentarsi, anche durante la terapia antiretrovirale. Per superare la barriera di latenza, gli scienziati hanno indagato sui mezzi per attivare HIV-1 e, ingannandolo, spingerlo a morire, un processo chiamato “shock and kill”.

L’equipe di ricerca italiana ha usato modelli di linee cellulari per testare diversi tipi di mix che inibiscono le istone deacetilasi (HDAC), enzimi che conservano la latenza del virus. Tra gli inibitori di HDAC si trova l’acido valproico, che è stato studiato anche per i suoi effetti sulle malattie neurodegenerative. Un problema che l’equipe ha dovuto affrontare è che gli inibitori di HDAC sembrano avere effetto sul virus HIV solo in dosi tossiche.

I ricercatori hanno esaminato i 32 tipi di inibitori di HDAC appartenenti ad una classe che agisce su un piccolo gruppo di enzimi (HDAC della classe I), ed hanno scoperto che, in quantità non tossiche, gli inibitori di HDAC di questa classe potrebbero risvegliare alcune delle cellule infette dormienti. Hanno ripetuto l’esperimento e aggiunto un farmaco che induce stress ossidativo, chiamato “butionin-sulfoximina” (BSO). Tale farmaco ha permesso agli inibitori di HDAC di classe I di agire su un maggior numero (ma non sulla totalità) di cellule infette latenti. Le cellule infette “risvegliate” sono poi state liquidate, mentre quelle non infette restavano intatte malgrado fossero sottoposte alla combinazione di BSO e di inibitori di HDAC.

“Gli effetti combinati di [inibitori di] HDAC selettivi di classe I e […] BSO suggeriscono l’esistenza di un tallone d’Achille che potrebbe essere manipolato per agevolare la fase “kill” delle strategie sperimentali d’eradicazione di HIV-1″, afferma lo studio.

“Spero davvero che questo studio possa aprire nuove strade per lo sviluppo di armi capaci di eliminare dal corpo le cellule infettate dal virus HIV”, ha detto il Dr. Andrea Savarino, retrovirologo dell’Istituto Superiore di Sanità italiano. “Tali armi, unite alle terapie antiretrovirali, potrebbero permettere alle persone colpite da HIV/AIDS di sbarazzarsi del virus e tornare a condurre una vita normale”.

Anche se i risultati sono promettenti, i ricercatori ribadiscono che l’eventuale efficacia dell’approccio shock-and-kill è tuttora in discussione. Citano, per esempio, recenti scoperte che suggeriscono che “esisterebbero differenti serbatoi cellulari per la latenza di HIV-1, e che ciascuno di essi potrebbe richiedere una strategia d’attivazione specifica”, oltre al fatto che “i fattori virali, insieme ai fattori cellulari, possono contribuire alla quiescenza di HIV-1, e tali fattori potrebbero non essere controllati da strategie basate su [inibitori di] HDAC”.

Il Dr. Savarino ha fatto notare che sono stati sviluppati mix di farmaci testabili, composti da molecole che hanno superato i trial clinici di fase I per la sicurezza umana. “Sebbene questo tipo d’approccio sia ampiamente accettato dalla comunità scientifica, per essere onesti dobbiamo considerare che certi scienziati restano scettici in proposito, mentre altri addirittura ritengono che una cura per l’HIV/AIDS non sarà mai trovata”. Ed ha aggiunto: “Gli esperimenti con modelli animali getteranno nuova luce su questo difficile problema”.
Retrovirology:
http://www.retrovirology.com

Istituto Superiore di Sanità:
http://www.iss.it

Fonte: BioMed Central Limited; Retrovirology
Documenti di Riferimento: Savarino A., et al. (2009) ‘Shock and kill’ effects of class I-selective histone deacetylase inhibitors in combination with the glutathione synthesis inhibitor buthionine sulfoximine […]. Retrovirology 6:52; DOI:10.1186/1742-4690-6-52.