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Un approccio molecolare per limitare gli effetti collaterali dei farmaci

diagramma domini extracellulari

Solo i domini extracellulari e i recettori cellulari che, se conosciuti in fondo, potrebbero essere meglio considerati nell’approccio farmacologico, per arrivare a cure estremamente specifiche, che fa conto di questi recettori per ogni singolo individuo, limitando al minimo ovviamente gli effetti collaterali delle molecole attive.

Un importante passo in avanti per identificare un nuovo approccio di ricerca che potrebbe infine portare alla produzione di farmaci con meno effetti collaterali è descritto in uno studio pubblicato sulla versione online di Nature.

Il gruppo di ricerca della Stanford University School of Medicine guidato da Brian Kobilka ha trovato che alcune regioni su proteine chiave della superficie cellulare, finora largamente trascurate, subiscono minuscoli cambiamenti di forma in risposta a farmaci che potrebbero rivelarsi utili nella progettazione di nuove molecole.

La classe di proteine note come recettori accoppiati alla proteina G, o GPCR, è già di enorme importanza nella ricerca farmacologica, e rappresenta attualmente il bersaglio  di circa il 40 per cento di tutti i farmaci commercializzati, come ha sottolineato Kobilka. Il suo laboratorio si è concentrato in particolare sullo studio di GPCR chiamati recettori adrenergici, che possono essere attivati sia dall’adrenalina e sia dalla noradrenalina.

Come tutte le GPCR, un recettore adrenergico consiste di tre parti: una è ancorata all’interno della membrana esterna della cellula; la seconda protrude dalla superficie esterna della cellula ed è esposta all’ambiente esterno; il terzo si estende verso il citoplasma, il fluido interno della cellula.

I recettori adrenergici si presentano in nove differenti sottotipi, tutti sensibili ad adrenalina e noradrenalina ma con differenti ruoli nel regolare le funzioni organiche. Per esempio, il recettore adrenergico beta-2 è il principale regolatore della muscolatura liscia, specialmente nel rilassare le strutture bronchiali. Proprio questo ruolo fa degli agonisti beta-2, che aprono le vie aeree, un buon bersaglio per la terapia degli attacchi d’asma.

Il recettore beta-1 è in grado invece di accelerare il battito cardiaco, ma un’eccessiva stimolazione beta-1 per un periodo prolungato può portare a problemi cardiaci. Per questo motivo, gli agonisti beta-1, meglio noti come beta bloccanti, vengono spesso prescritti ai pazienti con coronaropatia, scompenso cardiaco o aritmie.

“I recettori beta-1 e beta-2 rispondono ai farmaci in gran parte nello stesso modo. È questa una ragione della comparsa di effetti collaterali”, ha commentato Kobilka. “Si pensi per esempio di avere un paziente affetto sia da cardiopatia sia da asma: si può trattare il problema polmonare con agonisti beta-2, che però stimolano anche i recettori beta-1 nel cuore, causando potenzialmente alcune aritmie. Allo stesso modo, l’uso di antagonisti antagonisti beta-1 per i problemi di cuore dello stesso paziente possono esacerbare l’asma”.

Sebbene i siti di legame dei vari sottotipi di recettore adrenergico debbano essere pressoché identici in modo da attrarre e legare sia l’adrenalina sia la noradrenalina, alcune porzioni delle parti esterne di questi recettori sono state più libere di divergere nel corso dell’evoluzione. Per questo, le pozioni extracellulari dei recettori adrenergici beta-1 e beta-2, per esempio, sono piuttosto differenti.

Un farmaco che si leghi selettivamente a una sezione extracellulare di un sottotipo di recettore in modo da alterare la conformazione citoplasmatica del recettore proprio come fanno i farmaci che si legano al sito di legame del recettore, ma che in compenso non si leghi a un secondo tipo, potrebbe essere più selettivo, minimizzando gli effetti collaterali.

Kobilka e colleghi hanno utilizzato una tecnica di risonanza magnetica funzionale per verificare se una specifica parte del recettore adrenergico beta-2 subisse piccoli cambiamenti in risposta all’applicazione di tre farmaci differenti: un agonista del recettore adrenergico beta-2, un antagonista e una terza molecola con un effetto neutro sullo stato di attivazione del recettore.

I risultati hanno consentito di stabilire che effettivamente la diversità dei domini extracelluari dei differenti recettori potrebbero essere sfruttati per modulare l’attività recettoriale, con un’alta selettività per i sottotipi.

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